METHOD FOR PRODUCING NEBIVOLOL

摘要

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischem Nebivolol der Formel (I) aus den enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) wobei racemisches Nebivolol durch Mischen von enantiomerenreinen d-Nebivolol und I-Nebivolol erhalten wird, die unabhängig voneinander durch individuelle Kopplungen der 4 enantiomerenreinen Schlüsselintermediate der Formel (lla-d) mit den korrespondierenden Vorläufern der Formel (Illa-d) als enantiomerenreine Verbindungen synthetisiert werden, wobei durch Kopplung von (IIa) mit (IIIb) oder (IIb) mit (IIla) d-Nebivolol (Ia) und durch Kopplung von (IIc) mit (IIId) oder (IId) mit (IIIc) /-Nebivolol (Ib) gewonnen wird und PG in den Intermediaten der Formel (lla-d) ein Wasserstoffatom oder eine Aminschutzgruppe bedeutet und X in den Vorläufern der Formel (Illa-d) ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei Intermediat (IIa) aus (IIla), Intermediat (IIb) aus (IIIb), Intermediat (IIc) aus (IIIc) und Intermediat (IId) aus (IIId) gebildet wird, wobei die Vorläufer der Formel (IIla) und (IIId) aus der Ketonvorstufe der Formel (IVa), und die Vorläufer der Formel (IIIb) und (IIIc) aus der Ketonvorstufe der Formel (IVb) hervorgehen und Z in den Ketonvorstufen (IVa, b) ein Halogenatom, eine Hydroxylfunktion, eine Acylgruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet.