新颖之勒卡的平（ＬＥＲＣＡＮＩＤＩＰＩＮＥ）盐酸盐的粗制及结晶形式

主权项

一种勒卡的平盐酸盐结晶形式(I)，其具有：-在波长Kα时之X-光绕射图案，其中距离、(I/Io)比率及有效峰2 θ系列于下表中：@sIMGTIF!d10042.TIF@eIMG!-按DSC峰测定之熔点197-201℃。一种制备如申请专利范围第1项之勒卡的平盐酸盐结晶形式(I)的方法，其包含：a)将含有至多为5%水(v/v)之异丙醇溶剂加至选自于勒卡的平盐酸盐粗制形式(A)或勒卡的平盐酸盐粗制形式(B)之粗制物，且在回流下搅拌加热而形成澄清溶液；b)将步骤a)的溶液于30至40℃之间的温度冷却，可选择性地加入形式(I)的晶种，并于此温度搅拌直到溶解于该结晶溶剂的勒卡的平盐酸盐浓度为≦2%；及c)藉过滤回收得自于步骤b)之固体，及乾燥该固体而生成勒卡的平盐酸盐结晶形式(I)。根据申请专利范围第2项之方法，其中步骤c)包含将得自于步骤b)之固体过滤，以异丙醇清洗固体并于乾燥之前再过滤该固体。根据申请专利范围第2或3项之方法，其中步骤a)进一步包含将加热之溶液过滤。根据申请专利范围第2项之方法，其中在步骤b)中，该搅拌系进行12-48小时的时间。一种在至多水含量为5%(v/v)之乙醇中制备如申请专利范围第1项之勒卡的平盐酸盐形式(I)的方法，其包含以下步骤：a’)制备乙醇和勒卡的平盐酸盐以重量/体积比率在1：4至1：6范围内的混合物，在搅拌下回流，冷却至20℃且加入形式(I)的晶种；b’)将步骤a’)中置入晶种的混合物进一步冷却至10和15℃间，并搅拌直到溶解于结晶溶剂的勒卡的平盐酸盐浓度为≦2%；及c’)藉过滤回收步骤b’)之固体并在烘箱内于70℃下乾燥过滤的产物以形成勒卡的平盐酸盐形式(I)。根据申请专利范围第6项之方法，其中在步骤a’)中，该比率为1：4。根据申请专利范围第6或7项之方法，其中步骤a’)进一步包含将加热之溶液过滤。根据申请专利范围第6项之方法，其中勒卡的平形式(I)的晶种系在步骤b’)的冷却终了时加入。根据申请专利范围第1项之勒卡的平盐酸盐结晶形式，其平均粒子大小为D(50%)2-8μm和D(90%)<15μm。一种抗高血压医药组成物，其包含(1)如申请专利范围第1项之勒卡的平盐酸盐结晶形式(I)，可选择性地有其他形式的勒卡的平，及(2)至少一种选自包含药学上可接受载体或稀释剂、增味剂、甜味剂、防腐剂、染料、黏合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂、增塑剂和食用油的族群的成分，其中该组成物包含0.1至400毫克之勒卡的平盐酸盐。根据申请专利范围第11项之抗高血压医药组成物，其包含1至200毫克之勒卡的平盐酸盐。根据申请专利范围第12项之抗高血压医药组成物，包含5至40毫克之勒卡的平盐酸盐。根据申请专利范围第11至13项任一项之抗高血压医药组成物，进一步包含勒卡的平盐酸盐结晶形式(II)，其具有：-在波长Kα时之X-光绕射图案，其中距离、(I/Io)比率及有效峰2 θ系列于下表中：@sIMGTIF!d10043.TIF@eIMG!@sIMGTIF!d10044.TIF@eIMG!-按DSC峰测定之熔点207-211℃。根据申请专利范围第14项之抗高血压医药组成物，其中形式(I)：形式(Ⅱ)的比例为1：9至9：1。根据申请专利范围第15项之抗高血压医药组成物，其中形式(I)：形式(Ⅱ)的比例系选自包含9：1、7：3、1：1、3：7及1：9的族群。一种单位剂量形式，其包含申请专利范围第11-16项任一项之抗高血压医药组成物。根据申请专利范围第17项之单位剂量形式，其中该剂量形式为勒卡的平立即释出剂量形式。根据申请专利范围第17项之单位剂量形式，其中该剂量形式为勒卡的平长效性释出剂量形式。根据申请专利范围第17项之单位剂量形式，其中该剂量形式包含勒卡的平立即释出相和勒卡的平长效性释出相。