盐酸度洛西汀的合成工艺

摘要

本发明属于药物合成领域，涉及盐酸度洛西汀的合成工艺，解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于合成盐酸度洛西汀。本发明合成工艺包括如下步骤：一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐。应用该工艺六步的总合成产率高达24.1％。

主权项

盐酸度洛西汀的合成工艺，其特征是步骤如下：一、制备2‑噻吩‑2‑二甲胺甲基乙酮盐酸盐：A、2‑乙酰基噻吩6‑8mol，二甲胺盐酸盐7‑10mol，多聚甲醛8‑11mol，浓盐酸50‑90ml和异丙醇2500‑3500ml，加热，搅拌回流；B、1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应，白色固体即为2‑噻吩‑2‑二甲胺甲基乙酮盐酸盐；二、制备N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺：A、2‑噻吩‑2‑二甲胺甲基乙酮盐酸盐5.5‑6.5mol，3‑5L乙醇和1‑3L水，使2‑噻吩‑2‑二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解；B、室温搅拌，慢慢加入NaOH，调pH值为11～12，然后加入硼氢化钠5.4‑5.6mol，室温搅拌过夜；C、TLC监测反应完全，加入至少2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得白色固体，50‑60℃烘干，白色固体即为N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺；三、制备(S)‑N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺：A、(S)‑扁桃酸2.5‑3.5mol，50℃溶于至少715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2次，干燥得扁桃酸的盐；B、将扁桃酸的盐溶于水中，用5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，得(S)‑N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺；四、制备(S)‑N，N‑二甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺：A、于20‑30℃分别加入(S)‑N，N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺1.5‑2mol、干燥处理后的二甲基亚砜2L；B、然后慢慢加入氢化钠1.5‑2.5mol，此过程要剧烈的搅拌至少20min，保持温度不变，加入苯甲酸钾25‑32g，然后慢慢加入1‑氟萘2‑2.5mol，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜；C、TLC监测反应完毕，然后将混合物慢慢倒入冰水中，慢慢加入30‑40％乙酸将pH调到4.6‑4.9；D、将混合物加热至至少25℃，加入正己烷萃取，水相慢慢加入5NNaOH将pH值调到11～12，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗；E、蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g；五、制备(S)‑N‑甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺：A、(S)‑N，N‑二甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺1.2‑1.6mol溶于1600‑2300ml甲苯中，然后加热至至少55℃；B、加入0.08‑0.170mol)二异丙基乙基胺，搅拌至少20min后，慢慢滴加入氯甲酸苯酯1.5‑2.0mol，55℃搅拌1.5h；C、TLC监测反应完毕，加入1300‑1700ml 1％NaHCO3，搅拌至少10min，分层，有机相用0.5NHCl洗两次，然后用1％NaHCO3洗；D、蒸去甲苯，加入3‑5L二甲基亚砜，将溶液加热至至少45℃，然后慢慢滴加NaOH水溶液，将此碱溶液加热至60‑80℃搅拌至少48h，加入冰水稀释，然后加入乙酸调pH值为5.0～5.5；E、加入4500ml正己烷，将溶液搅拌至少10min，分层；F、水相加入50％NaOH调pH值为11～12，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油；六、制备(S)‑N‑甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺盐酸盐：A、将(S)‑N‑甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩)‑丙胺400‑460g溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在‑1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后，然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥即得盐酸度洛西汀。