用于光动力疗法和坏死肿瘤成像的RGD-(细菌)叶绿素缀合物

摘要

本发明提供与非坏死肿瘤区相比在坏死肿瘤区归巢和蓄积长久得多的RGD-叶绿素和RGD-细菌叶绿素缀合物，其用于微创肿瘤靶向成像、肿瘤靶向光动力疗法和/或坏死肿瘤的在线预后。

主权项

1.含RGD的肽或RGD肽模拟物与叶绿素或细菌叶绿素光敏剂的缀合物在微创肿瘤靶向成像、肿瘤靶向光动力疗法(PDT)和/或坏死肿瘤的在线预后中的用途，其中所述光敏剂是下式I、式II或式III的叶绿素或细菌叶绿素及其药学上可接受的盐和旋光异构体：其中M表示2H或选自以下的原子：Mg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Dy、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re、Tc和Tl及其同位素和放射性同位素；X为O或N-R₇；R₁、R’₂和R₆各自独立地为Y-R₈、-NR₉R’₉或-N⁺R₉R’₉R”₉A^-；或者R₁和R₆一起形成包含RGD肽或RGD肽模拟物残基的环；Y为O或S；R₂为H、OH或COOR₉；R₃为H、OH、C₁-C₁₂烷基或C₁-C₁₂烷氧基；R₄为-CH＝CR₉R’₉、-CH＝CR₉Hal、-CH＝CH-CH₂-NR₉R’₉、-CH＝CH-CH₂-N⁺R₉R’₉R”₉A^-、-CHO、-CH＝NR₉、-CH＝N⁺R₉R’₉A^-、-CH₂-OR₉、-CH₂-SR₉、-CH₂-Hal、-CH₂-R₉、-CH₂-NR₉R’₉、-CH₂-N⁺R₉R’₉R”₉A^-、-CH₂-CH₂R₉、-CH₂-CH₂Hal、-CH₂-CH₂OR₉、-CH₂-CH₂SR₉、-CH₂-CH₂-NR₉R’₉、-CH₂-CH₂-N⁺R₉R’₉R”₉A^-、-COCH₃、C(CH₃)＝CR₉R’₉、-C(CH₃)＝CR₉Hal、-C(CH₃)＝NR₉、-CH(CH₃)＝N⁺R₉R’₉A^-、-CH(CH₃)-Hal、-CH(CH₃)-OR₉、-CH(CH₃)-SR₉、-CH(CH₃)-NR₉R’₉、-CH(CH₃)-N⁺R₉R’₉R’₉A^-或-C≡CR₉；R’₄为甲基或甲酰基；R₅为O、S、N-R₉、N⁺R₉R’₉A^-、CR₉R’₉或CR₉-Hal；R₇、R₈、R₉、R’₉和R”₉各自独立地为：(a)H；(b)C₁-C₂₅烃基；(c)被一个或多个选自以下的官能团取代的C₁-C₂₅烃基：卤素、硝基、氧代、OR、SR、桥氧基、桥硫基、-CONRR’、-COR、COOR、-OSO₃R、-SO₃R、-SO₂R、-NHSO₂R、-SO₂NRR’-NRR’、＝N-OR、＝N-NRR’、-C(＝NR)-NRR’、-NR-NRR’、-(R)N-C(＝NR)-NRR’、O←NR-、＞C＝NR、-(CH₂)_n-NR-COR’、-(CH₂)_n-CO-NRR’、-O-(CH₂)_n-OR、-O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-R、-PRR’、-OPO₃RR’、-PO₂HR和-PO₃RR’，其中R和R’各自独立地为H、烃基或杂环基，R’还可为RGD肽或RGD肽模拟物的残基，或者R和R’与它们所连接的N原子一起形成任选含有另外的选自O、S和N的杂原子的5-7元饱和环，其中另外的N原子可被取代，R”为H、阳离子、烃基或杂环基；(d)被一个或多个选自以下的官能团取代的C₁-C₂₅烃基：带正电荷的基团、带负电荷的基团、在生理条件下转化成带正电荷的基团的碱性基团和在生理条件下转化成带负电荷的基团的酸性基团；(e)含有一个或多个杂原子和/或一个或多个碳环或杂环部分的C₁-C₂₅烃基；(f)含有一个或多个杂原子和/或一个或多个碳环或杂环部分且被上述(c)和(d)中定义的一个或多个官能团取代的C₁-C₂₅烃基；(g)被氨基酸、肽、优选RGD肽、蛋白质、单糖、寡糖、多糖或多齿配体的残基及其与金属的螯合物取代的C₁-C₂₅烃基；或者(h)氨基酸、肽、优选RGD肽或RGD肽模拟物、蛋白质、单糖、寡糖、多糖的残基；或多齿配体及其与金属的螯合物；R₇还可为-NRR’其中R和R’各自为H或C₁-C₂₅烃基，其任选被带负电荷的基团、优选SO₃^-取代；当R₁、R’₂和R₆各自独立地为Y-R₈时，R₈还可为H⁺或阳离子R⁺₁₀；R⁺₁₀为金属、铵基团或有机阳离子；A^-为生理上可接受的阴离子；m为0或1；在7-8位上的虚线表示任选的双键。