常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法

摘要

本发明涉及一种常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法。如下式所示，其中，R1为三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、苄基、叔丁基、C1-C6的烷基、单取代或者多取代的苯基、单取代或者多取代的苄基；R2、R3、R4分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R2和R3、或者R3和R4；以廉价易得的N-烃基取代-3-哌啶酮盐酸盐为原料，建立高效、简洁的合成常山酮氢溴酸盐(Halofuginone hydrobromide)的通用方法。本合成方法路线简短、高效，操作方便，条件温和，避免了金属试剂的使用，总产率高，产品纯度好，适用于工业化。

主权项

1.一种常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法，其特征在于它包括的步骤：R₁为三氯乙基、2，2-二甲基三氯乙基、乙基、苄基、叔丁基、C1-C6的烷基、单取代或者多取代的苯基、单取代或者多取代的苄基，取代基为：C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基、C1-C4的烷氧基、硝基或卤素；R₂、R₃、R₄和R₅分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、C1-C4的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的炔基，R₂和R₃、或者R₃和R₄、或者R₄和R₅为-OCH₂O-；R₆和R₇分别为C1-C4的烷基，或者R₆和R₇为-(CH₂)₄-，-(CH₂)₄-；R₈为C1-C6的取代的或者未取代的α-卤代烯烃；具体步骤为：步骤1：化合物2在碱溶液中反应，惰性有机溶剂萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂得到红色粘稠液体，减压蒸馏，收集61Pa，95℃馏分，得到化合物3的白色固体；步骤2：化合物3、有机或者无机碱，在惰性有机溶剂中于-20℃-50℃条件下反应，然后加入酰氯或者酸酐；反应结束后，加入饱和Na₂CO₃溶液，搅拌；乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置。旋干溶剂得到淡黄色粘稠液体，减压蒸馏，即得到化合物4的白色固体；步骤3：化合物4与有机碱在惰性有机溶剂中，加热回流，反应完后，冷却至室温，旋干，抽干溶剂，得到深红色粘稠流体，即化合物5；将化合物5在惰性有机溶剂中与α-卤代烯烃反应，加入饱和Na₂CO₃溶液，旋除大部分溶剂后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂的棕红色粘稠液体，得到化合物6；步骤4：化合物6在惰性有机溶剂中与还原剂在-20℃-50℃反应，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干得无色液体，即化合物7；步骤5：化合物7与溴代琥珀酰亚胺(NBS)，在水和惰性有机溶剂的混合溶剂中，在-20℃-50℃反应，饱和Na₂S₂O₃淬灭反应，用饱和Na₂CO₃洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥静置；旋干溶剂，得到淡黄色液体，即化合物8；所说的有机溶剂优选为乙腈，惰性有机溶剂为乙酸乙酯；步骤6：称取化合物8与碱溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入化合物11，在-20℃-50℃搅拌，反应完后，加入蒸馏水，乙酸乙酯稀释，萃取，饱和食盐水洗涤，静置干燥；旋干乙酸乙酯，减压蒸馏除尽DMF，得到白色固体，即化合物9；所说的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠；步骤7：化合物9溶于惰性溶剂与蒸馏水混合溶剂中，加入冰醋酸和锌粉，室温搅拌反应；将反应溶液用蒸馏水稀释后，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用2mol/L盐酸溶液洗涤，合并水相，加入无水K₂CO₃，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥静置，旋干溶剂得白色固体，即化合物10；步骤8：化合物10溶于乙醇中，加热溶解，冷却至室温，静置，结晶得白色结晶性粉术，即化合物12；步骤9：化合物12溶于40％HBr水溶液与H₂O混合液中，固体溶解，陈化，抽滤，干燥，得到白色固体即化合物13；HBr(40％水溶液)与H₂O的体积比为1∶10-50。