头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法

摘要

本发明涉及头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，是用4-羟基-6-甲基烟酸的酰氯直接酰化硅酯化D-对羟基苯甘氨酸，酰化产物用水脱硅酯，直接得到目的产物D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸。该法与已知的先将D-对羟基苯甘氨酸合成烷烃酯或成盐相比，简化了操作，适用于大规模生产。

主权项

头孢匹胺中间体D‑α‑(6‑甲基‑4‑羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，包括步骤如下：(1)将D‑对羟基苯甘氨酸悬浮在有机溶剂中，在10‑15℃条件下加入硅酯化剂，在室温酯化1～2小时，得对羟基苯基甘氨酸硅酯化溶液；D‑对羟基苯甘氨酸与硅酯化剂的摩尔比1∶3.0～3.5；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸甲酯或醋酸丁酯；(2)将6‑甲基‑4‑羟基烟酸悬浮于卤代烷烃溶剂中，用常规方法制备成6‑甲基‑4‑羟基烟酸酰氯；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；(3)将步骤(2)的6‑甲基‑4‑羟基烟酸酰氯，在15～18℃条件下加入到步骤(1)制备的对羟基苯甘氨酸硅酯化溶液中，D‑对羟基苯甘氨酸与6‑甲基‑4‑羟基烟酸的摩尔比为1∶1.0～2.0；于15～18℃反应1～1.5小时，反应完毕加水，加水量为步骤(1)和(2)的溶剂总体积的1～1.5倍，并加碱调pH至7.0～8.0，静止分层；(4)分出的水层加活性炭脱色过滤，滤液升温到25～30℃用无机酸调pH至1.0～2.0析出结晶，过滤得结晶，再用水洗，真空干燥得白色结晶D‑α‑(6‑甲基‑4‑羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸。