氮杂吲嗪及其使用方法

摘要

本发明披露具有抗癌和/或抗炎活性的式I-a或I-b的氮杂吲嗪，以及更具体地披露抑制MEK激酶活性的氮杂吲嗪。本发明提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎症疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

主权项

1.选自式I-a或I-b的化合物及其盐：其中：Z^A为CR^A或N；R^A为H、CF₃、卤素、C₁-C₆烷基或CN；R¹、R²和R³各种独立地为H、C₁-C₆烷基、卤素、CN、CF₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-OR¹⁶、-SR¹⁶或-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；R⁴和R⁵独立地为H或C₁-C₁₂烷基；X¹选自R⁷和-OR⁷；当X¹为R⁷时，X¹任选与R⁵和它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)OR¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(＝Y’)(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷和R¹⁶；每个R⁷独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；X⁴为R⁶为H、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂芳基、杂环基、-OCF₃、-NO₂、-Si(C₁-C₆烷基)₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶或-(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶；R⁶’为H、卤素、C₁-C₆烷基、碳环基、CF₃、-OCF₃、-NO₂、-Si(C₁-C₆烷基)₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、杂环基、芳基或杂芳基；p为0、1、2或3；每个n独立地为0、1、2或3；其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁶’、R⁷和R^A中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地取代有一个或多个独立选自如下的基团：卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-Si(C₁-C₆烷基)₃、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(＝Y’)OR¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(＝Y’)(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶)、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷和R¹⁶；R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；或者R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、C₁-C₆烷基、-OH、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)O(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；R¹⁹和R²⁰独立地选自H、C₁-C₁₂烷基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-碳环基、-(CH₂)_n-杂环基和-(CH₂)_n-杂芳基；每个Y’独立地为O、NR²¹或S；以及R²¹为H或C₁-C₁₂烷基。