一种合成缬沙坦的新方法

摘要

本发明涉及一种新的合成缬沙坦方法，用L-缬氨酸为原料，先酯化制得L-缬氨酸酯，然后氨化得L-缬氨酰氨，再与2’-（N-三苯甲基）四氮唑基-4-溴甲基联苯（BBTT）缩合，得到中间体N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨，然后正戊酰化得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨。最后在酸性条件下将酰氨水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸。本发明避免了反应过程中有可能发生手性位消旋的强碱环境水解酯步骤，具有得到的高光学纯度缬沙坦收率高，无毒性残留物，易产业化，操作简单等优点。

主权项

1.一种合成缬沙坦的新方法，方法的反应式如下：根据以上反应式，方法包括以下步骤：（1）、以L-缬氨酸为原料通过酯化得到L-缬氨酸酯（中间体Ⅱ）：由L-缬氨酸与二氯亚砜和醇反应制得，反应温度为-20℃－65℃，反应时间为30－80小时；其中所用二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值不小于1：1；（2）、步骤（1）所得中间体Ⅱ经过氨化得到L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）：将溶解在水中的L-缬氨酸酯盐酸盐（中间体Ⅱ）滴加到含氨摩尔量过量的浓氨水和有机溶剂的混合体系中进行氨解反应，其中L-缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为1：7－30，反应温度为20℃－80℃，反应时间为2－30小时；反应结束后另用有机溶剂提取产物得中间体Ⅲ；（3）、亲核取代反应：在碱性环境下将步骤（2）所得的中间体Ⅲ与BBTT在有机溶剂中发生缩合反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅳ）；反应温度在10℃－70℃，反应时间10－40小时，中间体Ⅲ和BBTT的摩尔比为1－3:1；反应中碱和BBTT的摩尔比为1.5－7：1；（4）、正戊酰化过程：将步骤（3）所得中间体Ⅳ与与正戊酰氯在有机碱或无机碱环境下，在有机溶剂中经酰基化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅴ）：反应温度为-20℃－50℃；反应时间1－20小时；中间体Ⅳ与正戊酰氯的摩尔比为1：1－5；中间体Ⅳ与缚酸剂用量的摩尔比为1：1－3；（5）、脱保护水解过程：将步骤（4）所得的中间体Ⅴ在酸水溶液中反应，得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸（产物Ⅰ即缬沙坦）：反应温度25℃－75℃；反应时间10－50小时；中间体Ⅴ与酸水溶液的质量体积比为1：2－10。