一种阿苯达唑的制备方法

摘要

本发明涉及一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程是通过缩合反应、还原反应和闭环反应制得阿苯达唑产品。在本发明的在缩合反应中以聚乙二醇类相转移催化剂，用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠或硫化钠溶液，通过采用氯化锌络合分离法，从反应混合物中直接分离得到缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌络合物，再用碱破坏络合物并溶解氯化锌，得到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品；在还原反应中采用水合肼进行还原；在闭环反应中采用O-甲基异脲甲酸甲酯为环合试剂。本发明具有产品收率高、生产成本低、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的优点。

主权项

一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下： (1)、缩合反应过程：向2 硝基 4 硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，C1～C4烷基醇的体积与2 硝基 4 硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2 硝基 4 硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2 硝基 4 硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2 硝基 4 硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2 硝基 4 硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2 硝基 4 丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2 硝基 4 丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2 硝基 4 硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2 硝基 4 硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2 硝基 4 丙硫基苯胺； (2)、还原反应过程：在惰性气体保护下，将2 硝基 4 丙硫基苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇的体积与2 硝基 4 丙硫基苯胺的重量比为4～10；再加入2 硝基 4 丙硫基苯胺总重量的1～10％的活性炭和2 硝基 4 丙硫基苯胺摩尔量的1～10％的三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加2 硝基 4 丙硫基苯胺摩尔量1～2倍的浓度为50～85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收C1～C4烷基醇溶剂后，切入惰性气体减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到4 丙硫基邻苯二胺； (3)、闭环反应过程：在惰性气体保护下，向4 丙硫基邻苯二胺中加入4 丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的浓度为10～20重量％的O 甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到40～50℃搅拌0.5～1.5小时；加入4 丙硫基邻苯二胺摩尔量1～ 3倍的C1～C4有机酸，回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加去离子水析晶，去离子水的体积和4 丙硫基邻苯二胺的重量比为3～10，过滤即得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用溶剂打浆泡洗后过滤干燥得到阿苯达唑产品。