作为酪氨酸激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物

摘要

式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，用于抑制受体酪氨酸激酶和用于治疗由受体酪氨酸激酶介导的病症。本发明公开了使用式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和可药用盐用于在哺乳动物细胞中对所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内的诊断、预防或治疗的方法。

主权项

1.选自式Ia和Ib的化合物或其可药用盐：其中：X为O、S或NR¹⁰；W为O、S、S(＝O)或S(＝O)₂；R¹为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-C(＝O)NR¹⁰R¹¹或-(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹，或者R¹为C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀杂芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₃-C₁₂碳环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₂-C₂₀杂环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₆-C₂₀芳基或-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：R¹⁰、F、Cl、Br、I、CN、CF₃、氧代、-OR¹⁰、SR¹⁰、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)R¹³、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、-(C₁-C₆烷基)OH、-(CH₂)_nCH(OH)(CH₂)_mOH、C₁-C₆氟代烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀杂芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰(CR¹⁰R¹¹)_nCHR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)-NR¹²C(＝O)(CR¹⁴R¹⁵)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)(CR¹⁰R¹¹)_n-OR¹⁰和-C(＝Y)(CR¹⁰R¹¹)_n-NR¹⁰R¹¹，或者R¹为-NR^xR^y；R²为H、CF₃、CN、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-(CH₂)_nOR¹⁰、-(CH₂)_nNR¹⁰R¹¹、杂芳基和杂环基；R³为C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、CF₃、OR¹⁰、SR¹⁰、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)R¹³、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝O)C(＝O)R¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝O)C(＝O)OR^a、-NR¹²SO₂R¹⁰、-NR¹²C(＝Y¹)(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y²)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y¹)NR¹⁰C(＝Y²)(CR¹⁴R¹⁵)_nR¹¹、-NR¹²C(＝Y¹)(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y²)(CR¹⁴R¹⁵)_mR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、OH、C₁-C₁₂烷基、-NR¹⁰R¹¹和-(CR¹⁴R¹⁵)_n-芳基；R⁴为H、F、Cl、Br、CF₃、CN、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、OR^a、-NR^aR^b、C₃-C₁₂碳环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₂-C₂₀杂环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-SO₂R^c、CN、OR^a、-NR^aR^b、-C(＝O)NR^aR^b、CR^aC(＝O)R^b、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，或者R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮一起任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的任选地含一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C₃-C₂₀杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：氧代、-(CH₂)_nOR^a、-NR^aR^b、CF₃、F、Cl、Br、I、SO₂R^a、C(＝O)R^a、-NR¹⁰C(＝Y)R¹¹、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，或者R¹⁰和R¹²与它们连接的原子一起形成任选地与苯环稠合的氧代取代的C₃-C₂₀杂环；R¹³为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-环烷基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-杂环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-杂芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-O-(CR¹⁴R¹⁵)_m-芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-OR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-NR¹⁰C(＝O)R¹¹或-(CR¹⁴R¹⁵)_n-NR¹⁰(SO₂Me)-R¹¹，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、氧代、SO₂R^c、CN、OR^a、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(＝O)R^b、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I；R¹⁴和R¹⁵各自独立地为H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_t-芳基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的C₃-C₁₂碳环，或者R¹⁰和R¹⁵与它们连接的原子一起形成氧代取代的饱和的或部分不饱和的单环或二环C₁-C₂₀杂环，该C₁-C₂₀杂环任选地还取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、OR^a、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I，或者R¹⁴不存在，以及R¹⁰和R¹⁵与它们连接的原子一起形成具有一个或多个杂原子的C₁-C₂₀杂芳环；R^a和R^b独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个烷基；R^c为C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、OR^a和-C(＝O)NR^aR^b；R^x为H或C₁-C₆烷基；R^y为(i)-(C₁-C₆烷基)NR^jR^k，其中R^j和R^k独立地为H或C₁-C₆烷基；(ii)任选地取代有OH或-OC(＝O)CF₃的C₅-C₆环烷基；或者(iii)5-6元杂环，该5-6元杂环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地取代有卤素、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆烷基)OH、-(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)或C₁-C₆氟代烷基；Y、Y¹和Y²独立地为O或S；t为1、2、3、4、5或6；以及n和m独立地为0、1、2、3、4、5或6。