用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的新方法，在式(I)中，R²，R³和R⁴各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代。式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可以用于治疗或预防与DPP IV相关的疾病。

主权项

1.制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法其中R²，R³和R⁴各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代，该方法包括下列步骤中的一个或多个：a)式(1)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的开环以及随后的酯化，提供式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯其中R^1a是低级烷基；b)用N-保护的甘氨酸烷基酯将式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯转化为式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯，其中R^1a和R^1b是低级烷基并且Prot是氨基保护基团；c)式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯的脱保护和随后的闭环，以形成式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯，其中R^1b是低级烷基；d)将式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯转化为式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其盐，其中R^1c是保护基团；e)将式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯转变成式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，或其盐；f)将式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸与式(6)的异喹啉衍生物或其盐偶合其中R²，R³和R⁴如上，以形成式(7a)的化合物或其盐，其中R²，R³和R⁴如上，随后用甲醛将式(7a)的化合物闭环，以形成式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物或其盐，其中R²，R³和R⁴如上；g)将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物转变成式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其盐，其中R²，R³和R⁴和Prot如上；h)除去在式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保护基团Prot。