PROFARMACOS DE PEPTIDOS BASADOS EN ESTERES Y USOS DE LOS MISMOS

摘要

Se proveen formulaciones profarmacologicas de polipéptidos bioactivos, en donde el polipéptido bioactivo fue modificado por la ligacion de un dipéptido con el polipéptido bioactivo a través de un enlace éster. Los profármacos revelados tienen vidas medias extendidas de al menos 1,5 horas (por ejemplo, de al menos 10 horas) y más típicamente, mayores que 20 horas y menores que 70 horas y se convierten en la forma activa en condiciones fisiologicas a través de una reaccion no enzimática manejada por inestabilidad química. Los profármacos incluyen insulina, glucagon y derivados de glucagon (GLP-1) y sus usos en métodos terapéuticos para control glucémico. Reivindicacion 1: Un profármaco que comprende la estructura general de la formula 1, en donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en NH2, una secuencia de aminoácidos y R5-CHR2(=O)HN-CHR1(=O)R7-; R4 es -OH, NR2 o una secuencia de aminoácidos, R10 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y (CH2)n-arilo C6-10; W es arilo C6-10 o un enlace; n es numero entero de 0 a 3; r12 es -OH, H o -O-(=O)CHR1-NH(=O)CHR2-R5; R1 y R2 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alquil C1-4OH, alquil C1-4SH, alquil C2-3SCH3, alquil C1-4CONH2, alquil C1-4COOH, alquil C1-4NH2, alquil C1-4NHC(NH2+) NH2, cicloalquilo C4-6, alquil C0-4 aril C6-10R9 y CH2-heteroarilo C5-9, R5 es OH o NH2 y R9 =alquilo C1-4, NH2 u OH, y R7 es -O-aminoácido u O; con la condicion de que R3 no sea R5-CHR2(=O)HN-CHR1(=O)-R7- cuando R12 es -O(=O)CHR1-NH(=O)CHR2-R5 y también con la condicion de que R12 sea -O(=O)CHR1-NH(=O)CHR2-R5 cuando R3 es NH2 o una secuencia de aminoácidos. Reivindicacion 79: Un complejo que comprende la estructura general A-B-Q en donde Q es un péptido bioactivo, polipéptido o proteína; A es un aminoácido o un hidroxiácido; B es un aminoácido; y A-E es un dipéptido que está ligado con Q a través de la formacion de un enlace éster entre B y un grupo hidroxilo de Q, en donde la vida media por escision química (t1/2) de A-B a partir de Q es de al menos aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 semana en solucion de PBS estándar en condiciones fisiologicas.