作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用

摘要

本发明公开了式(I)的乙酰胺衍生化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多形体、溶剂化物和制剂，其用于预防、处理、治疗、控制发展或辅助治疗其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或医学状况。本公开也提供了这些乙酰胺衍生物的制备方法。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多形体、溶剂化物和制剂，其中，环A和C的各自独立地为选自芳基、杂芳基或杂环基的单环或双环；其中芳基和杂芳基任选地由1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自如下基团：卤素、单卤代烷基、双卤代烷基、全卤代烷基、单卤代烷氧基、双卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亚甲二氧基、脒基-NR⁶R⁷、-OR⁶、-S(O)_PR⁶、-S(O)_PNR⁶R⁷、-NR⁶S(O)_pR⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-OS(O)_PR⁷、-NR⁶C(O)OR⁷、-NR⁶C(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R⁶、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烯基、芳基氧基或杂芳基氧基；杂环基任选地由1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自如下基团：卤素、单卤代烷基、双卤代烷基、全卤代烷基、单卤代烷氧基、双卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亚甲二氧基、脒基-NR⁶R⁷、-OR⁶、-S(O)_PR⁶、-S(O)_PNR⁶R⁷、-NR⁶S(O)_PR⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-OS(O)^PR⁷、-NR⁶C(O)OR⁷、-NR⁶C(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R⁶、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基或杂芳基氧基；p＝0-2；n＝0-4；R⁶和R⁷独立地选自如下基团：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，所述基团进一步被取代；或者R⁶和R⁷在一起形成饱和的或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子的单环或双环，所述环体系进一步任选地由1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁶R⁷、氧代、烷基磺酰基、-COOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中R⁶和R⁷如上所述；R⁸和R⁹独立地选自氢、氟、OR⁶、烷基、全氟烷基，或者R⁸和R⁹在一起形成饱和的或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子的单环或双环，所述环体系进一步任选地由1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁶R⁷、烷基磺酰基、-COOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中R⁶和R⁷如上所述；X代表O、NR⁶、S(O)_P，其中R⁶如上所述；p＝0-2；R¹为环烷基或杂环基，各自任选地由如下基团取代：卤素、单卤代烷基、双卤代烷基或全卤代烷基、单卤代烷氧基、双卤代烷氧基或全卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亚甲二氧基、脒基-NR⁶R⁷、-OR⁶、-S(O)_PR⁶、-S(O)_PNR⁶R⁷、-NR⁶S(O)_PR⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-OS(O)_PR⁷、-NR⁶C(O)OR⁷、-NR⁶C(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_nC(O)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)R⁶、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基；R²为氢；R³选自氢、烷基或全氟烷基；环-B为含有1-4个选自N、O或S的杂原子且在环中具有至少一个氮的任选取代的4-12元单环或双环；R⁴和R⁵独立地选自如下基团：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、单、二或三取代的卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR⁶R⁷、-OR⁶、-S(O)_PR⁶、-S(O)_PNR⁶R⁷、-NR⁶S(O)_pR⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-OS(O)_PR⁷、-NR⁶C(O)OR⁷、-(CR⁸R⁹)_nC(O)OR⁶、-(CR⁸R⁹)_n(CO)NR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nS(O)_pNR⁶R⁷、-(CR⁸R⁹)_nN(R⁶)C(O)R⁶、-(CR⁸R⁹)_nOR⁶、-C(R⁸R⁹)_nNR⁶R⁷、-C(R⁸R⁹)_nCO(R⁶)或-S(O)_pC(R⁸R⁹)_nC(O)OR⁶；其中R⁴和R⁵各自任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-OR⁶、-SR⁶或-NR⁶R⁷；其中n＝0-4；R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如上所述；除了R⁴和R⁵之外，环-B进一步任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-OR⁶、-SR⁶或-NR⁶R⁷；其中R⁶和R⁷如上所述。