用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法

摘要

本发明涉及用于合成膦酸和次膦酸糜酶抑制剂化合物的改进方法。

主权项

1.一种用于制备式(I)化合物及其盐的方法：其中独立选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，任选用R²和R³取代；R²是1至3个独立选自C_1-4烷基、甲氧基、C_2-6烷氧基、-OCH₂-C_2-6链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基的取代基，其中R²中的所述C_1-4烷基、C_2-6链烯基和C_2-6烷氧基取代基任选用独立选自-NR¹¹R¹²、芳基、杂芳基、1至3个卤素以及羟基的取代基取代；R¹¹和R¹²是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基；其中所述R¹¹或R¹²中的C_1-6烷基取代基任选用选自羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基和-NR¹⁵R¹⁶的取代基取代；R¹⁵和R¹⁶是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R¹⁵和R¹⁶任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；R³是1至3个独立选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、-OCH₂(C_2-6)链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C_1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C_1-4烷氧基、-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C_1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C_1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR¹⁹R²⁰、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基的取代基，其中所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选用1至3个独立选自-NR²¹R²²、-NH环烷基、-N(C_1-6烷基)环烷基、-NHCy、-N(C_1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-C(＝O)NR²³R²⁴、-OC(＝O)NR²⁵R²⁶、-C(＝O)(C_1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy的取代基取代，其中所述C_2-6链烯基的每一者均任选在末端碳上用芳基或-C(＝O)NR²⁷R²⁸取代，并且其中所述芳基和环烷基任选用1至3个独立选自R¹⁴的取代基取代；R¹⁴独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基，并且上述R¹⁴中的含C_1-6烷基-或C_1-6烷氧基-的取代基中的任意一者任选在末端碳原子上用选自-NR²⁹R³⁰、芳基、杂芳基、1至3个卤素原子或羟基的取代基取代；R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中C_1-6烷基和芳基各自任选用羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代；并且所述R¹⁷和R¹⁸、R¹⁹和R²⁰、R²¹和R²²、R²³和R²⁴或R²⁵和R²⁶任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；R²⁷和R²⁸独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且所述R²⁷和R²⁸任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；R²⁹和R³⁰独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且R²⁹和R³⁰任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；Cy是任选用选自氧基、C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷氧基、-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C_1-6)烷基、-C(＝O)(C_1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO₂芳基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的杂环基，其中芳基和-C_1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO₂芳基的芳基部分任选用1至3个独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6)二烷基的取代基取代；并且其中杂环基任选用芳基、1至3个卤素原子或1至3个氧取代基取代；并且其中杂环基任选与所述Cy螺稠合；R⁵选自氢或任选用NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、C_1-6烷基羰基氧基-、C_1-6烷氧基羰基氧基-、C_1-6烷基羰基硫基-、(C_1-6)烷基氨基羰基-、二(C_1-6)烷基氨基羰基-、1至3个卤素或羟基取代的C_1-3烷基；并且所述芳基任选用C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基-、C_2-6链烯基、NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基取代；或者，当R⁶为C_1-8烷氧基时，所述R⁵和R⁶与它们所连接的原子合在一起形成5-8元单环，条件是：当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R⁶为OH，且Z-R⁴为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不包括用二(C_1-6)烷基氨基-羰基-取代的C_1-3烷基；以及，当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R⁶为CH₃，且Z-R⁴为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不包括用C_1-6烷基羰基硫基-取代的C_1-3烷基；R⁶选自C_1-6烷基、C_1-8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中C_1-6烷基任选在末端碳原子上用选自C_1-3烷氧基、芳基或羟基的取代基取代；并且C_1-8烷氧基任选在末端碳原子上用独立选自C_1-6烷基羰基氧基-和二(C_1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中杂芳基和芳基任选用1至3个独立选自芳基、羟基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；Z为二环芳基或二环杂芳基；其中芳基和杂芳基任选用基团R⁴取代；R⁴是1至3个选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、芳基(C_2-6)链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR³¹R³²、芳基、-CO₂H、氧基和氰基的取代基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_1-6烷氧基任选用独立选自-NR³³R³⁴、芳基、1至3个卤素原子以及羟基的取代基取代，并且其中所述芳基任选用独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、卤素、羟基和硝基的取代基取代；并且R³¹、R³²、R³³和R³⁴为独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代；并且所述R³¹和R³²或R³³和R³⁴任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；所述方法包括如下步骤：步骤1.使化合物A1(其中R⁵为C_1-3烷基)与化合物A2反应，其中化合物A1和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，从而得到化合物A3(其中R⁵是C_1-3烷基)，其为式(I)化合物的代表：以及步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使化合物A3(其中R⁵为C_1-3烷基)反应，其中TMSBr与化合物A3处于第二比率，并且其中当存在吡啶时TMSBr与吡啶处于第三比率，从而得到化合物A4(其中R⁵为氢)，其为根据权利要求1所述的化合物的代表：其中在所述第二比率中，TMSBr与化合物A3在约2.5∶1TMSBr∶化合物A3至约2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且其中在所述第三比率中，当存在吡啶时TMSBr与吡啶在约1∶1TMSBr∶吡啶至约1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。