用于递送药物组合之组合物;COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF DRUG COMBINATIONS

摘要

包含递送媒剂之组合物，该递送媒剂稳定结合两种或两种以上药剂(例如抗肿瘤剂)之非拮抗性组合物，该组合物当投予药物组合时可用于达成非拮抗效果。

主权项

1.一种包括递送媒剂之医药组合物，该递送媒剂之粒子大小系依投药途径决定，其系稳定结合至少一种第一治疗剂以及至少一种第二治疗剂，第一剂对第二剂之莫耳比于经历至少5%浓度范围，对培养中之相关细胞或不含细胞之系统呈现非拮抗生物效应，其中于生物效应试管试验检定分析中，有>1%细胞受影响(fa>0.01)，其中该生物效应系：对肿瘤细胞之细胞毒性及/或细胞停止效应；或内毒素或细胞激肽媒介的巨噬细胞活化之抑制作用；或颗粒崩解、超氧化物的产生或白血球之迁移之抑制作用；或内皮细胞或平滑肌细胞之增殖之抑制作用，及其中该稳定结合(stable association)系藉由包囊及/或键结而达成。 ;2.如申请专利范围第1项之组合物，其中该递送媒剂具有介于4.5奈米及500奈米间之平均直径。 ;3.如申请专利范围第2项之组合物，其中该媒剂具有小于250奈米之平均直径。 ;4.如申请专利范围第1项之组合物，其中该递送媒剂包含微脂粒，及/或脂质胶束，及/或嵌段共聚物胶束，及/或微米粒子，及/或奈米粒子，及/或聚合物脂质混成系统，及/或经衍生之单链聚合物。 ;5.如申请专利范围第1项之组合物，其中该第一及第二治疗剂系共同包囊。 ;6.如申请专利范围第1项之组合物，其中该等治疗剂中之至少一者系选自由DNA损伤剂、DNA修复抑制剂、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、细胞检查点抑制剂、CDK抑制剂、接受器酪胺酸激酶抑制剂、细胞毒剂、细胞凋零程序诱生剂、抗代谢剂、细胞周期控制抑制剂、治疗性脂质、端粒酶抑制剂、抗血管新生剂、粒线体毒剂、信号转导抑制剂及免疫作用剂组成的组群。 ;7.如申请专利范围第6项之组合物，其中该第一剂为细胞毒剂以及第二剂为细胞周期抑制剂，或其中第一剂为DNA损伤剂及第二剂为DNA修复抑制剂，或其中第一剂为拓朴异构酶I抑制剂及第二剂为S/G2或G2/M检查点抑制剂，或其中第一剂为G1/S检查点抑制剂或周期素依赖性激酶抑制剂及第二剂为G2/M检查点抑制剂，或其中第一剂为接受器激酶抑制剂及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为细胞凋零程序诱生剂及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为细胞凋零程序诱生剂及第二剂为细胞周期控制剂，或其中第一剂为端粒酶抑制剂及第二剂为细胞周期控制剂，或其中该第一及第二剂为抗代谢剂，或其中该第一及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为治疗性脂质及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为拓朴异构酶I抑制剂及第二剂为DNA修复抑制剂，或其中该细胞凋零程序诱生剂为含丝胺酸脂质。 ;8.如申请专利范围第7项之组合物，其中该第一剂为伊利替肯(irinotecan)及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为西铂汀(cisplatin)(或卡铂汀(carboplatin))及第二剂为5-FU或FUDR，或其中第一剂为伊达汝必新(idarubicin)及第二剂为ArcC或FUDR，或其中该第一剂为欧沙利铂汀(oxaliplatin)及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为伊利替肯及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为珍西塔彬(gemcitabin)及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为美索翠克赛(methotrexate)及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为紫杉酚(paclitaxel)及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为伊托赛(etoposide)及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为多西他索(docetaxel)或紫杉酚及第二剂为朵索汝必新(doxorubicin)，或其中该第一剂为朵索汝必新及第二剂为文里彬(vinorelbine)，或其中该第一剂为卡铂汀及第二剂为文里彬，或其中该第一剂为5-FU或FUDR及第二剂为珍西塔彬。 ;9.如申请专利范围第8项之组合物，其中该第一剂为伊利替肯(irinotecan)及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为西铂汀(cisplatin)(或卡铂汀(carboplatin))及第二剂为5-FU或FUDR。 ;10.如申请专利范围第1项之组合物，其中该非拮抗效应出现于至少20%浓度范围，因而于该试管试验检定分析中有20-80%细胞受影响。 ;11.如申请专利范围第1项之组合物，当其投予个体时，系获得大于当该等药剂以相同比例但未稳定地结合递送媒剂投予时所得的治疗活性之治疗活性。 ;12.一种制备医药组合物之方法，该方法包含a)于生物效应之相关细胞培养检定分析或不含细胞之检定分析中，决定于至少5%浓度范围为非拮抗性的第一药剂与第二药剂之莫耳比，于该浓度范围下受该药剂的比例影响之细胞大于1%(fa>0.01)，及b)将步骤a)中决定为非拮抗性之莫耳比之药剂与该递送媒剂稳定结合，其中该生物效应系：对肿瘤细胞之细胞毒性及/或细胞停止效应；或内毒素或细胞激肽媒介的巨噬细胞活化之抑制作用；或颗粒崩解、超氧化物的产生或白血球之迁移之抑制作用；或内皮细胞或平滑肌细胞之增殖之抑制作用，及其中该稳定结合(stable association)系藉由包囊及/或键结而达成。 ;13.如申请专利范围第12项之方法，其中该非拮抗效应出现于至少5%浓度范围，因而于细胞毒性或细胞抑制之试管试验检定分析中有20-80%细胞受影响(fa=0.2-0.8)。 ;14.如申请专利范围第13项之方法，其中该协同效应出现于至少20%浓度范围，因而于细胞毒性或细胞抑制之试管试验检定分析中有20-80%细胞受影响。 ;15.如申请专利范围第12至14项中任一项之方法，其中该决定系采用试验该等治疗剂于多种浓度下之至少一种比例，并应用演算法求出该比例于某种浓度范围下之协同性、加成性或拮抗性效应。 ;16.如申请专利范围第15项之方法，其中该演算法为Chou-Talalay中间效应法。 ;17.如申请专利范围第12至14项中任一项之方法，其中该等治疗剂中之至少一者系选自由DNA损伤剂、DNA修复抑制剂、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、检查点抑制剂、CDK抑制剂、接受器酪胺酸激酶抑制剂、细胞毒剂、细胞凋零程序诱生剂、抗代谢剂、细胞周期控制抑制剂、治疗性脂质、端粒酶抑制剂、抗血管新生剂、粒线体毒剂、信号转导抑制剂及免疫作用剂组成的组群。 ;18.如申请专利范围第17项之方法，其中该第一剂为细胞毒剂以及第二剂为细胞周期抑制剂，或其中第一剂为DNA损伤剂及第二剂为DNA修复抑制剂，或其中第一剂为拓朴异构酶I抑制剂及第二剂为S/G2或G2/M检查点抑制剂，或其中第一剂为G1/S检查点抑制剂或周期素依赖性激酶抑制剂及第二剂为G2/M检查点抑制剂，或其中第一剂为接受器激酶抑制剂及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为细胞凋零程序诱生剂及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为细胞凋零程序诱生剂及第二剂为细胞周期控制剂，或其中第一剂为端粒酶抑制剂及第二剂为细胞周期控制剂，或其中该第一及第二剂为抗代谢剂，或其中该第一及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为治疗性脂质及第二剂为细胞毒剂，或其中第一剂为拓朴异构酶I抑制剂及第二剂为DNA修复抑制剂，或其中该细胞凋零程序诱生剂为含丝胺酸脂质。 ;19.如申请专利范围第18项之方法，该第一剂为伊利替肯及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为西铂汀及第二剂为5-FU或FUDR，或其中第一剂为伊达汝必新及第二剂为AraC，或其中该第一剂为欧沙利铂汀及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为伊利替肯及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为珍西塔彬及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为美索翠克赛及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为紫杉酚及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为伊托赛及第二剂为西铂汀(或卡铂汀)，或其中该第一剂为多西他索或紫杉酚及第二剂为朵索汝必新，或其中该第一剂为阿霉素及第二剂为文里彬，或其中该第一剂为卡铂汀及第二剂为文里彬，或其中该第一剂为5-FU或FUDR及第二剂为珍西塔彬。 ;20.如申请专利范围第19项之方法，其中该第一剂为伊利替肯(irinotecan)及第二剂为5-FU或FUDR，或其中该第一剂为西铂汀(cisplatin)及第二剂为5-FU或FUDR。 ;21.如申请专利范围第1项之组合物，其系用于个体之肿瘤病况之治疗。 ;22.如申请专利范围第21项之组合物，其中该个体为人类。 ;23.如申请专利范围第21项之组合物，其中该个体为非人哺乳类或鸟类。;图1为略图摘述本发明测定含括于调配物中各治疗剂之适当比例之方法。;图2(A-E)显示呈现组合及协同性资料之5种方法。;图3A为伊利替肯：5-FU于莫耳比1：10(实心方形)以及1：1(实心圆)之组合指数(CI)呈受影响之HT29细胞分量(fa)之函数变化之线图。;图3B为伊托赛：卡铂汀于莫耳比1：10(实心菱形)以及10：1(实心方形)之CI呈受影响之MCF-7细胞分量(fa)之函数变化之线图。;图4为西铂汀：伊佛新(edelfosine)于莫耳比10：1(实心三角)以及1：1(实心圆)之CI呈受影响之H460细胞分量(fa)之函数变化之线图。;图5A为用于H460细胞之CI最大值呈卡铂汀：道诺汝必新于莫耳比10：1、1：1及1：10莫耳比之函数变化之线图。嵌入图为卡铂汀：道诺汝必新于莫耳比10：1及1：1于有效剂量(ED)值50、75及90用于MCF-7细胞之CI之柱状统计图。;图5B为卡铂汀：道诺汝必新于莫耳比1：10(实心三角)、1：1(实心方形)以及10：1(实心圆)之CI呈受影响之H460细胞分量(fa)之函数变化之线图。嵌入图为卡铂汀：道诺汝必新于莫耳比1：10、1：1及10：1于ED值50、75及90用于H460细胞之CI之柱状统计图。;图6为卡铂汀(空心图)及道诺汝必新(实心圆)之血浆浓度(奈莫耳/毫升)呈静脉投药后之时间之函变化之线图，药物系以非拮抗比(10：1)调配于单一微脂粒(DSPC/DSPG，80：20莫耳%)。;图7A为卡铂汀：道诺汝必新莫耳比呈以三种不同比例静脉投药后之时间函数变化之线图，药物系以10：1(实心圆)、5：1(空心圆)及1：1(实心三角)调配成单一微脂粒(DSPC/DSPG，80：20莫耳%)。;图7B为图7A之1：1卡铂汀：道诺汝必新资料重新以静脉投药后时间之函数变化作图之线图。;图8为卡铂汀(实心圆)及道诺汝必新(空心圆)之血浆浓度(奈莫耳/毫升)呈静脉投药后时间变化之函数之线图，药物系以非拮抗莫耳比(10：1)调配成单一微脂粒(DSPC/神经鞘磷脂/DSPE-PEG2000，90：5：5莫耳%)。;图9为线图，比较卡铂汀及道诺汝必新之混合制剂(实心倒三角)、卡铂汀及道诺汝必新调配成单一微脂粒(空心倒三角)或食盐水对照组(实心圆)给予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。卡铂汀及道诺汝必新系以1：1莫耳比调配于DSPC/DSPG(80：20莫耳%)微脂粒。箭头指示剂量之投予日。;图10为线图比较卡铂汀及道诺汝必新之混合制剂(实心三角)、卡铂汀及道诺汝必新调配成单一微脂粒(空心三角)或食盐水对照组(实心圆)给予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。卡铂汀及道诺汝必新系以10：1莫耳比调配于DSPC/SM/DSPE-PEG(90：5：5莫耳%)微脂粒。x轴箭头指示剂量之投药程序。;图11A为西铂汀：道诺汝必新于1：1莫耳比(实心方形)以及10：1莫耳比(实心圆)之CI呈受影响H460细胞分量(fa)之函数变化之线图。;图11B为CI最大值呈西铂汀：道诺汝必新于10：1、1：1及1：10莫耳比对抗H460细胞之函数变化之线图。;图12为西铂汀(空心圆)及道诺汝必新(实心圆)之血浆浓度(微莫耳/毫升)呈静脉投药后时间之函数变化之线图，药物系以非拮抗莫耳比(10：1)调配成单一微脂粒(DMPC/Chol，55：45莫耳%)。;图13为西铂汀(实心圆)及道诺汝必新(空心圆)之血浆浓度(微莫耳/毫升)呈静脉投药后时间之函数变化之线图，药物系以非拮抗莫耳比(10：1)调配成两个分开微脂粒(DMPC/Chol，55：45莫耳%用于西铂汀及DSPC/DSPE-PEG 2000，95：5莫耳%用于道诺汝必新)。;图14为线图比较西铂汀与道诺汝必新之混合制剂(实心倒三角)、西铂汀与道诺汝必新调配于分开微脂粒(空心倒三角)或食盐水对照组(实心圆)投予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。西铂汀系调配于DMPC/Chol(55：45莫耳%)微脂粒；道诺汝必新调配于DSPC/DSPE-PEG2000(95：5莫耳比)微脂粒，且以非拮抗莫耳比(10：1)投予。箭头指示剂量投予日数。;图15为显示当药物以非拮抗莫耳比1：1调配于单一微脂粒(DMPC/Chol，55：45莫耳%)时，于静脉投予后不同时间，留在血浆(奈莫耳/毫升)之西铂汀(实心圆)及道诺汝必新(空心圆)浓度之线图。嵌入图显示于投药后不同时间点之西铂汀：道诺汝必新莫耳比。;图16为线图比较西铂汀与道诺汝必新之混合制剂(实心三角)、西铂汀及道诺汝必新调配成单一微脂粒(空心三角)或食盐水对照组(实心圆)投予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。药物系以拮抗莫耳比(1：1)调配于DMPC/Chol(55：45莫耳%)微脂粒。箭头指示剂量之投予日数。;图17A为西铂汀：托普替肯于莫耳比1：1之CI(实心圆)及10：1之CI(空心圆)呈受影响之H460细胞之分量(fa)之函数变化之线图。;图17B为CI最大值呈西铂汀：托普替肯莫耳比对抗H460细胞之函数变化之线图。;图18为当药物调配于分开微脂粒(DMPC/Chol，55：45莫耳%用于西铂汀及DMPC/Chol，55：45莫耳%用于托普替肯)时，于静脉投药后不同时间，留在血浆之西铂汀(实心圆)及托普替肯(空心圆)浓度(微莫耳/毫升)之线图。嵌入图显示于投药后不同时间点之西铂汀对托普替肯之莫耳比。;图19为线图比较西铂汀与托普替肯混合制剂(实心三角)、西铂汀及托普替肯调配于分开微脂粒(空心三角)或食盐水对照组(实心圆)投予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。西铂汀系调配于DMPC/Chol(55：45莫耳%)微脂粒，托普替肯系调配于DSPC/Chol(55：45莫耳%)微脂粒，且系以非拮抗莫耳比(10：1)投予。箭头指示剂量投予日数。;图20A为西铂汀：伊利替肯于莫耳比1：1(方形)、10：1(圆形)、1：5(三角形)及1：10(菱形)之CI呈受影响之H460细胞分量(fa)之函数变化之线图。;图20B为CI最大值呈西铂汀：伊利替肯莫耳比对抗H460细胞之函数变化之线图。;图21为药物共同承载于单一微脂粒(DSPC/DSPG，80：20莫耳%)时，于静脉投药后不同时间点，留在血浆之西铂汀(实心圆)及伊利替肯(空心圆)浓度(奈莫耳/毫升)之线图。;图22为线图显示当药物调配于分开微脂粒(DMPC/Chol，55：45莫耳%用于西铂汀，以及DSPC/DSPE-PEG2000，95：5莫耳%用于伊利替肯)时，于静脉投药后不同时间点，残留于血浆之西铂汀(实心圆)及伊利替肯(空心圆)之浓度(奈莫耳/毫升)。;图23为线图比较西铂汀与伊利替肯混合制剂(实心方形)、西铂汀及伊利替肯调配于分开微脂粒且以不同剂量投药(空心符号)或食盐水对照组(实心圆)投予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。西铂汀系调配于DMPC/Chol(55：45莫耳%)微脂粒，伊利替肯系调配于DSPC/DSPE-PEG2000(95：5莫耳%)微脂粒，以非拮抗莫耳比(1：5)投药。箭头指示剂量投予日数。;图24为于文里彬组合POPS(倒三角)、DPPS(正三角)、DLPS(圆形)、DSPS(菱形)或DOPS(方形)之CI呈于文里彬：PS莫耳比1：1时受影响之H460细胞(fa)之函数变化之线图。;图25A为血浆于文里彬浓度呈自由态文里彬(实心圆)或包囊于SM/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%微脂粒(空心圆)以文里彬：PS莫耳比1：1静脉投药后时间之函数变化之线图。;图25B为柱状统计图，显示使用图25A资料，自由态文里彬(黑柱)组或包囊于SM/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%(灰柱)经静脉投予SCID/rag2小鼠后之血浆浓度曲线下方面积(AUC)。;图26为线图比较自由态文里彬(空心圆)、文里彬包囊于DSPC/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%微脂粒(实心倒三角)、文里彬包囊于SM/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%微脂粒(空心三角)或食盐水对照组(实心圆)，投予带有人类H460非小细胞肺癌小鼠之活性。文里彬及磷脂基丝胺酸(DPPS)系以非拮抗莫耳比(1：1)调配。箭头指示剂量之投予日数。;图27显示食盐水对照组(实心圆)；自由态文里彬(空心圆)、文里彬包囊于SM/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10(实心倒三角)、DAPC/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%(空心三角)以及DSPC/Chol/DSPS/DSPE-PEG2000，35：45：10：10莫耳%(圆心方形)微脂粒投予带有H460非小细胞肺癌小鼠之功效。文里彬及磷脂基丝胺酸(DPPS或DSPS)系以非拮抗莫耳比(1：1)调配。箭头指示剂量之投予日数。;图28显示食盐水对照组(空心三角)；自由态文里彬(实心圆)；及文里彬包囊于SM/Chol/DPPS/DSPE-PEG2000 35：45：10：10莫耳%微脂粒(实心倒三角)对带有P388鼠白血病小鼠存活百分比之功效。文里彬及磷脂基丝胺酸系以非拮抗莫耳比(1：1)调配。沿x轴之箭头指示剂量之投予日数。