作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物

摘要

本申请描述了具有式(I)的MIP-1α调节剂或者其立体异构体或者可药用盐，其中m、Q、T、W、Z、R₁、R₃、R₄、R₅、R_5a和R_5b如本文所定义。此外，本申请还披露了使用具有式(I)的调节剂来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的方法。

主权项

1.式(I)化合物或者其立体异构体或者可药用盐：其中Q为CH或者N；Z为O或者S；W为-CR_3aR_3aCR_3bR_3b-；T为键、或者R₁为烷基、环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基，所有这些基团可任选被0-5个R_1a取代；R_1a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₆、-NR₉S(O)₂R₆、＝O、-OC(＝O)NR₉R₉、芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被0-3个R_1b取代；或者与同一碳原子相连的任意2个R_1a可形成3至6元环，其中所述环中的碳原子可任选被选自N、O和S的杂原子代替，且所述环中的N杂原子可任选被一个或者多个下述基团取代：氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀或者芳基烷基；R_1b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₆、-NR₉S(O)₂R₆、芳基氧基、芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；R₃在每次出现时独立为OH或者烷基；或者2个R₃与它们所连接的碳原子可一起形成3至6元环；R_3a在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、硅烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CR₈R₈)_rOH、-(CR₈R₈)_rCN、-(CR₈R₈)_rOR₆、-(CR₈R₈)_rOC(＝O)R₆、-(CR₈R₈)_rOC(＝O)NH₂、-(CR₈R₈)_rOC(＝O)NHR₆、-(CR₈R₈)_rOC(＝O)NR₆R₆、-(CR₈R₈)_rNH₂、-(CR₈R₈)_rNHR₆、-(CR₈R₈)_rNR₆R₆、-(CR₈R₈)_rNHC(＝O)R₆、-(CR₈R₈)_rNHC(＝O)NH₂、-(CR₈R₈)_rNHC(＝O)NHR₆、-(CR₈R₈)_rNHC(＝O)NR₆R₆、-(CR₈R₈)_rNHC(＝O)OR₆、-(CR₈R₈)_rC(＝O)NH₂、-(CR₈R₈)_rC(＝O)NHR₆、-(CR₈R₈)_rC(＝O)NR₆R₆或者-NHS(＝O)₂R₆，其中所述烷基在每个碳原子处可任选被0-3个氟原子取代；条件是2个R_3a不能同时通过杂原子来连接；R_3b在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、硅烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、硅烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基可任选被氟原子、-OH、-CN、-OR₆、-OC(＝O)R₆、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR₆、-OC(＝O)NR₆R₆、-NH₂、-NHR₆、-NR₆R₆、-NHC(＝O)R₆、-NHC(＝O)NH₂、-NHC(＝O)NHR₆、-NHC(＝O)NR₆R₆或者-NHS(＝O)₂R₆取代，其中就氟原子而言所述烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、硅烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或者杂芳基烷基在每个碳原子处可任选被0-3个氟原子取代；或者2个R_3a可与它们所连接的碳原子或者2个R_3b可与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，其中所述环中的碳原子可任选被选自N(R₇)、O和S的杂原子代替；R₄为氢、F、OH、CN或者-NH₂；R₅为氢、卤素、烷基、-CN或者-O烷基；R_5a为卤素、-CN或者炔基；R_5b为氢、卤素、-CN、-O烷基或者-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀；R₆在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基；R₇为氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-C(＝O)NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀或者芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被0-3个R_7b取代；R_7b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₉R₉、-NR₉R₉、-S(O)₂NR₉R₉、-NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₉S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₉C(＝O)NR₉R₉、-C(＝O)NR₉S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)H、-NR₉C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-C(＝NR₁₄)NR₉R₉、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₀、-NR₉C(＝O)OR₆、-NR₉S(O)₂R₆、芳基氧基、芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；R₈在每次出现时独立为氢或者烷基；R₉在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或者杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或者杂环基烷基可任选被0-5个R_9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或者杂环基烷基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或者任意2个R₉可一起形成3至6元环，其中所述环中的碳原子可任选被选自N、O和S的杂原子代替，且所述环中的N杂原子可任选被一个或者多个下述基团取代：氢、烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₀、-OH、-SH、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₀或者芳基烷基；R_9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₆、-NR₁₄S(O)₂R₆、-OC(＝O)NR₁₄R₁₄、芳基氧基或者芳基烷基；R₁₀在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或者杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或者杂环基烷基可任选被0-3个R_10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；R_10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR₈R₈)_rR₁₄、-O(CF₂)_rCF₃、-O(CR₈R₈)_rR₁₄、-OH、-SH、-S(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₃H、-P(O)₃H₂、-C(＝O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂R₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)OR₆、-S(O)₂NR₁₄C(＝O)NR₁₄R₁₄、-C(＝O)NR₁₄S(O)₂(CF₂)_rCF₃、-C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)H、-NR₁₄C(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-OC(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-C(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(＝NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(＝O)(CR₈R₈)_rR₁₄、-S(O)₂(CR₈R₈)_rR₁₄、-NR₁₄C(＝O)OR₆、-NR₁₄S(O)₂R₆、-OC(＝O)NR₁₄R₁₄、芳基氧基或者芳基烷基；R₁₄在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或者苯基；m为0-2；且r为0-5；条件是：1)所述化合物不是具有下式的化合物：2)当R₁不是具有至少一个羟基和/或者氨基的含氮芳族单环基团或者含氮芳族稠环基团时，m不是0或者1；和3)当2个R_3a和2个R_3b均为氢且R₁为苄基或者苯基环丙基时，R₄不是氢或者CN。