光学活性的4,4-二氟-2-氨基-丁酸及相应酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种带有二氟甲基官能团的手性-α-氨基丁酸的制备方法，特别涉及一种4，4-二氟-2-氨基-丁酸及相应的酯的制备方法。主要解决原制备过程中试剂昂贵以及收率偏低的技术问题。本发明通过二氟乙酸酯控制性还原得到半缩醛，半缩醛在有机酸催化下与叶立德磷盐反应得到二氟丁烯酸酯，二氟丁烯酸酯在碱性条件下水解进一步制得二氟丁烯酸，二氟丁烯酸通过催化加氢制得4，4-二氟丁酸，4，4-二氟丁酸通过Evans试剂((S)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-二酮或(R)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-二酮)的定位效应制得手性叠氮化合物，该化合物通过氢化和氨基保护后再脱去定位基，得到光学纯的4，4-二氟-2-氨基-丁酸，4，4-二氟-2-氨基-丁酸再通过常规的衍生化反应可合成相应的酯。本发明提供一种有效合成4，4-二氟-2-氨基-丁酸及相应的酯药物中间体的方法。

主权项

光学活性的4，4-二氟-2-氨基-丁酸及相应酯的制备方法，其特征是，制备过程包括以下步骤：a、将二氟乙酸酯还原得到半缩醛；b、半缩醛在有机酸催化下与叶立德磷盐反应得到二氟丁烯酸酯；c、二氟丁烯酸酯在碱性条件下水解得到二氟丁烯酸；d、二氟丁烯酸通过催化加氢制得4，4-二氟丁酸；e、4，4-二氟丁酸氯化后与Evans试剂的锂盐反应，得到(S)-3-(4，4-二氟丁酰基)-4-R2-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮或(R)-3-(4，4-二氟丁酰基)-4-R2-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮，所述的Evans试剂为(S)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-2-酮或(R)-4-R2-1，3-氧氮-杂唑-2-酮；f、(S)-3-(4，4-二氟丁酰基)-4-R2-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮或(R)-3-(4，4-二氟丁酰基)-4-R2-1，3-氧氮杂环戊烷-2-酮在碱性条件下进行立体选择性叠氮化反应，得到叠氮化合物；g、叠氮化合物氢化及氨基保护，其中氨基保护基为Boc；h、在碱性条件下水解氧化脱去定位基，通过常规的脱叔丁氧羰基保护的方法得到光学活性的4，4-二氟-2-氨基-丁酸，光学活性的4，4-二氟-2-氨基-丁酸经过常规的酯化反应就可以得到光学活性的4，4-二氟-2-氨基-丁酸酯；其中R2为苄基或异丙基。