一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂

摘要

本发明提供了一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂，以半胱胺盐酸盐为原料，通过氯化，叠氮化，氢化最后与甲醛缩合制备目标产物牛磺罗定；此合成路线避免了原合成路线反应步骤多，所用到的化学原料多且复杂，易产生副反应的缺点；利用该工艺生产制备的牛磺罗定纯度更高，制成的制剂更加稳定，疗效更加确切。

主权项

一种牛磺罗定的合成方法，采用以下合成路线：1)牛磺酰氯盐酸盐的制备在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300～600ml四颈瓶中加入半胱胺盐酸盐25～35g，200～400ml二氯甲烷及30～50ml无水乙醇，10℃以下冰水浴机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生成，温度保持在50℃以下搅拌，反应1～10h；整个过程用碱液吸收反应过程的HCl气体和氯乙烷气体，反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体30～50g，熔点152～154℃；2)牛磺酰叠氮盐酸盐的制备盛15～45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15～10℃，加入2～4g NaN3搅拌全溶后，分批加入5～9g牛磺酰氯盐酸盐溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌20～60分钟；3)牛磺酰胺盐酸盐的制备将步骤2)反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5～1.5g5％Pd/C，通入氢气，压力为3～7Mpa，室温搅拌2～6h，关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得无色反应液；取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D2O，以1HNMR确定加氢反应的转化率；牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.29～3.31和3.40-～3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm处；以两种化合物的峰高比例确定第四步加入甲醛的量；4)牛磺罗定的制备将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入3～5g NaHCO3，搅拌至全溶，冰水冷却，搅拌下慢慢滴入37％甲醛溶液2～5ml，30分钟后有乳白色沉淀产生，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用冰水洗3～5次；真空干燥，得白色粉状固体2～5g，熔点170～174℃。