杂环化合物及其应用

摘要

用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基化合物以及含有所述化合物的组合物：一般炎症，关节炎，风湿性疾病，骨关节炎，炎性肠病，炎性眼病，炎性或不稳定膀胱疾病，牛皮癣，具有炎性成分的皮肤病，慢性炎症，包括但不限于自身免疫疾病例如系统性红斑性狼疮(SLE)，重症肌无力，类风湿性关节炎，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化，舍格伦综合征及自身免疫性溶血性贫血，包括所有形式过敏症在内的过敏性病症。本发明还使治疗p110活性介导、依赖于p110活性或与p110活性相关的癌症的方法成为可能，所述癌症包括但不限于白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)，脊髓发育异常综合征(MDS)，脊髓增生病(MPD)，慢性粒细胞性白血病(CML)，T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)，B细胞白血病(B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，B细胞淋巴瘤和实体肿瘤，例如乳腺癌。

主权项

1.具有以下结构的化合物：或其任何可药用盐，其中：X¹是C(R⁹)或N；X²是C(R¹⁰)或N；Y是N(R¹¹)、O或S；Z是CR⁸或N；n是0、1、2或3；R¹直接键或氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R²取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4卤代烷基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R²选自卤素、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^a、-N(R^a)C(＝O)OR^a、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^a、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a及-NR^aC_2-6烷基OR^a；或者R²选自C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C_1-3烷基)杂芳基、-(C_1-3烷基)杂环、-O(C_1-3烷基)杂芳基、-O(C_1-3烷基)杂环、-NR^a(C_1-3烷基)杂芳基、-NR^a(C_1-3烷基)杂环、-(C_1-3烷基)苯基、-O(C_1-3烷基)苯基及-NR^a(C_1-3烷基)苯基，所有这些基团被0、1、2或3个选自C_1-4卤代烷基、OC_1-4烷基、Br、Cl、F、I和C_1-4烷基的取代基取代；R³选自H、卤素、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^a、-N(R^a)C(＝O)OR^a、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^a、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：C_1-6卤代烷基、OC_1-6烷基、Br、Cl、F、I和C_1-6烷基；R⁴在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4卤代烷基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；R⁵在每次出现时独立地为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、OC_1-4烷基、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；或者两个R⁵基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C_3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、OC_1-4烷基、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；R⁶选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a；R⁷选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a；R⁸选自H、C_1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、OR^a、NR^aR^a、C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：C_1-6卤代烷基、OC_1-6烷基、Br、Cl、F、I和C_1-6烷基；R⁹选自H、卤素、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^a、-N(R^a)C(＝O)OR^a、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^a、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a、C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C_1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^a、-N(R^a)C(＝O)OR^a、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^a、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a；或者R⁹是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述单环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)NR^aR^a、-OC(＝O)N(R^a)S(＝O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(＝O)R^a、-N(R^a)C(＝O)OR^a、-N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、-N(R^a)C(＝NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(＝O)₂R^a、-N(R^a)S(＝O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a及-NR^aC_2-6烷基OR^a；R¹⁰是H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO₂R^a、C(＝O)NR^aR^a、-C(＝NR^a)NR^aR^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)R^a、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)OR^a  、-S(＝O)₂N(R^a)C(＝O)NR^aR^a、S(＝O)R^b、S(＝O)₂R^b  或S(＝O)₂NR^aR^a；R¹¹是H或C_1-4烷基；R^a在每次出现时独立地为H或R^b；以及R^b在每次出现时独立地为苯基、苄基或C_1-6烷基，所述苯基、苄基和C_1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、-OC_1-4烷基、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C_1-4烷基。