对痕量胺相关受体(TAAR)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中X-Y是-N(R²)-CH(R³)-、CH(R³)-N(R²)-、-NH-NH-、-O-CHR³-、-CHR³-O-、-S-CHR³、-CHR³-S-或-CHR³-CHR^3’-；R¹是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、-(CH₂)_o-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-C(O)-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-O-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-O-苯基、CF₃、环烷基、NO₂、氨基或羟基；R²是氢、低级烷基、任选被羟基取代的苯基或苄基；R³/R^3’彼此独立地是氢、低级烷基或苄基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；n是1、2、3或4；o是1、2、3；以及它们的药学活性盐。已经发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态障碍和功能失常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。

主权项

1.式I化合物其中：X-Y是-N(R²)-CH(R³)-、CH(R³)-N(R²)-、-NH-NH-、-O-CHR³-、-CHR³-O-、-S-CHR³、-CHR³-S-或-CHR³-CHR³’-；R¹是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基-(CH₂)_o-、任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-C(O)-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-O-任选被低级烷氧基取代的苯基，-(CH₂)_o-O-苯基、CF₃、环烷基、NO₂、氨基或羟基；R²是氢、低级烷基、任选被羟基取代的苯基，或苄基；R³/R³’彼此独立地是氢、低级烷基或苄基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；n是0、1、2、3或4；o是1、2、3；及它们的药学活性盐，以下化合物除外：(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑。