抑制KSP驱动蛋白活性的吡咯并[3,2-A]吡啶衍生物

摘要

本发明提供式I化合物(其中R、R¹、R³、R⁴、X和环Y如在此定义)。本发明也提供包含这些化合物的组合物，其用于治疗细胞增殖性疾病或与KSP驱动蛋白活性相关病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性。

主权项

1.一种由结构式(I)表示的化合物：式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：环Y为如在式I中所示稠合的3-至7-元环烷基或环烯基，其中每一个所述3-至7-元环烷基或环烯基由1-2个R²部分任选取代；X为N或N-氧化物；R和R¹各自独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；每一个R²独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；或者在相同碳原子上的两个R²任选地与它们连接的碳原子结合在一起形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基；R³和R⁴各自独立地选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(＝NOR⁸)R⁵、-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁸、-C(O)R⁸和-C(O)OR⁸，条件是R⁵和R⁶不同时为-OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基；每一个R⁸独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中R⁸除H以外的每一个成员被1-4个R⁹部分任选取代；每一个R⁹独立地选自卤代、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹¹、-NR¹¹C(＝O)R¹²、-C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团在每一种情况下可任选并独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的碳时，两个R⁹基团与它们所连接的碳原子任选地结合在一起，形成C＝O或C＝S基团；每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、烷氧基、OH、CN、卤代、-(CR¹¹R¹²)_0-4NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-O-烷基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁵、-OC(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-SR⁸、-S(O)R⁸和-S(O)₂R⁸，其中所述烷基、杂环基和芳基中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；每一个R¹¹独立地为H或烷基；每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹与R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；每一个R¹³独立地选自H、卤代、烷基、烷基甲硅烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹¹)C(O)R¹²和-NR¹¹C(O)OR¹²；其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；条件是R和R³任选地与它们分别被显示连接的环氮和碳原子结合在一起形成由1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹²、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹²、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)R¹²的部分任选取代的杂芳基、杂环基或杂环烯基。