制备1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸的钠盐的方法

摘要

本发明涉及一种制备1一(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸的钠盐的新方法，其中不分离甲磺酸酯和孟鲁司特的结晶形式。此外，本发明涉及一种制备1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸和叔丁胺的盐的新方法和精制其以达到药物纯的方法。

主权项

1.制备1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸的钠盐的方法，特征在于该方法包括下列阶段：a)在叔胺存在下，将式1的化合物2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基丙基)苯基)-2-丙醇与甲磺酰氯反应，b)从阶段(a)中得到的2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基丙基)苯基)-2-丙醇甲磺酸酯的粗溶液中滤除沉淀的盐酸胺，该溶液直接与式3的[1-(硫烷基甲基)环丙基]乙酸二钠盐反应，c)从阶段(b)中得到的的反应混合物中分离1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸溶液，从该溶液中分离出式4的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)环丙乙酸和叔丁胺的盐的晶体形式，d)精制阶段(c)中得到的盐，直至产物具有高药物纯度。e)将阶段(d)中得到的盐转换为式5的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫烷基)甲基)-环丙乙酸的钠盐的无定形。