用于激酶调节的化合物和方法及其适应症

摘要

描述了对蛋白激酶有活性的根据式IIa、IIIa、IIIc和IVb的化合物，以及用这些化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和状况的方法。

主权项

1.化合物，其具有式IIa的化学结构：其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中：A₁是-O-、-CR⁴⁰R⁴¹-、-C(O)-或-NR⁴⁸-；Z₁₂是N或CR⁵²；Z₁₆是N或CR⁵⁶；L₃选自-NR⁴⁸-、-S-、-O-、-NR⁴⁸CH(R⁴⁹)-、-SCH(R⁴⁹)-、-OCH(R⁴⁹)-、-C(O)NR⁴⁸-、-S(O)₂NR⁴⁸-、-CH(R⁴⁹)NR⁴⁸-、-CH(R⁴⁹)O-、-CH(R⁴⁹)S-、-NR⁴⁸C(O)-和-NR⁴⁸S(O)₂-；R⁴⁰和R⁴¹独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基；或R⁴⁰和R⁴¹组合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基；R⁶¹是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；R¹⁰⁰选自氢、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-S(O)₂NH₂、-C(O)NH₂、-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-NR⁴⁸R⁵⁷、-NR⁴⁸C(O)R⁵⁷、-NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁷、-S(O)R⁵⁷、-S(O)₂R⁵⁷、-C(O)R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁷、-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、C(O)OH、-C(O)NH₂、-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-NR⁴⁸R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁷、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R¹⁰⁰或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个独立取代基R¹⁰¹取代；在每次出现时，R¹⁰¹独立地选自-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-S(O)₂NH₂、-C(O)NH₂、-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-NR⁴⁸R⁵⁷、-NR⁴⁸C(O)R⁵⁷、-NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁷、-S(O)R⁵⁷、-S(O)₂R⁵⁷、-C(O)R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁷、-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH₂、C(O)OH、-C(O)NH₂、-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-NR⁴⁸R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁷、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R¹⁰¹或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-S(O)₂NH₂、-C(O)NH₂、-OR⁵⁸、-SR⁵⁸、-NR⁴⁸R⁵⁸、-NR⁴⁸C(O)R⁵⁸、-NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸、-S(O)R⁵⁸、-S(O)₂R⁵⁸、-C(O)R⁵⁸、-C(O)OR⁵⁸、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁸、-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；R⁵³和R⁵⁵独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH₂、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代，但条件是，在结合于低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R⁵²和R⁵⁶独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，R⁵⁷独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，但条件是，结合至-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-NR⁴⁸R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁷或-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁷的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R⁵⁷或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(O)OH、-S(O)₂NH₂、-C(O)NH₂、-OR⁵⁸、-SR⁵⁸、-NR⁴⁸R⁵⁸、-NR⁴⁸C(O)R⁵⁸、-NR⁴⁸S(O)₂R⁵⁸、-S(O)₂R⁵⁸、-C(O)R⁵⁸、-C(O)OR⁵⁸、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁸、-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；在每次出现时，R⁵⁸独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基，但条件是，结合至-OR⁵⁸、-SR⁵⁸、-NR⁴⁸R⁵⁸、-C(O)OR⁵⁸、-C(O)NR⁴⁸R⁵⁸或-S(O)₂NR⁴⁸R⁵⁸的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，R⁴⁸独立地是氢或低碳烷基；R⁴⁹选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；以及t是0、1、2或3，但条件是，所述化合物不是