拟肽蛋白酶抑制剂

摘要

本发明系关于可用作蛋白酶抑制剂，特别是丝胺酸蛋白酶抑制剂，更特别是C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，之拟肽化合物；其中间物；其制备，包括制备中间物之新颖立体选择性方法。本发明亦针对使用该等化合物抑制HCV蛋白酶，或治疗罹患HCV感染之病人或该感染相关之生理症状之医药组合物及方法。本发明亦提供一种医药组合，其除包含一或多种HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂外，亦包含一或多种具有抗-HCV活性之干扰素及/或一或多种具有抗-HCV活性之化合物，及医药上可接受之载剂；及使用该等组合物治疗或预防病人之HCV感染之方法。本发明亦针对用于治疗或预防病人之HCV感染之套件或医药包装。R3、R5及R7各独立为(视情况经取代之脂族基团、视情况经取代之环状基团或视情况经取代之芳族基团)(视情况经取代之亚甲基或视情况经取代之乙烷二基)；R4、R6、R8及R10各独立为氢或视情况经取代之脂族基团；为经取代之单环状氮杂环基或视情况经取代之多环状氮杂环基，或视情况经取代之多环状氮杂环烯基，其中不饱和性系在远离带有R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N部份基团之环之环中，且-C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1部份基团系连接于其上；L为-C(O)-、-OC(O)-、-NR10C(O)-、-S(O)2-或-NR10S(O)2-；及n为0或1，或其药学上可接受之盐或前体药物，或此种化合物之溶剂合物，其盐或其前体药物，其条件是当为经取代之时，则L为-OC(O)-，且R9为视情况经取代之脂族，或至少一个R3、R5及R7为(视情况经取代之脂族基团、视情况经取代之环状基团或视情况经取代之芳族基团)(视情况经取代之乙烷二基)，或R4为视情况经取代之脂族。本发明亦针对一种包含式1化合物之医药组合物，及一种使用式1化合物以抑制HCV蛋白酶或治疗患有HCV感染或与该感染有关联生理学症状之病人之方法。本发明亦提供医药组合物，其除了一或多种HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂以外，包含一或多种显示抗-HCV活性之干扰素，及/或一或多种具有抗HCV活性之化合物，包括免疫调节化合物，譬如显示HCV抗病毒活性之免疫刺激细胞活素，及药学上可接受之载剂。本发明亦提供在有需要之病人中治疗或预防HCV感染之方法，其包括对该病人投予药学上有效量之以下组合，此组合为一或多种HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂；一或多种显示抗-HCV活性之干扰素；及/或一或多种具有抗-HCV活性之化合物，包括免疫调节化合物，譬如显示HCV抗病毒活性之免疫刺激细胞活素。本发明亦针对一或多种HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂，且并用一或多种显示抗-HCV活性之干扰素及/或一或多种具有抗-HCV活性之化合物，包括免疫调节化合物，譬如显示HCV抗病毒活性之免疫刺激细胞活素，于制备药剂上之用途，该药剂系在有需要之病人中治疗或预防HCV感染。本发明亦针对套件或医药包装，用于治疗或预防病人中之HCV感染，其中套件或医药包装包含许多个别容器，其中至少一个该容器含有一或多种HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂，至少另一个该容器含有一或多种显示抗-HCV活性之干扰素，及视情况至少另一个该容器含有一或多种具有抗-HCV活性之化合物，包括免疫调节化合物，譬如显示HCV抗病毒活性之免疫刺激细胞活素。HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂、干扰素或抗-HCV化合物于任何前述应用中之量，可为药学上有效量、亚临床抗-HCV有效量或其组合，只要HCV丝胺酸蛋白酶抑制剂、干扰素及/或抗-HCV化合物之最后组合包含药学上有效量之有效用以治疗或预防病人中之HCV感染之化合物即可。本发明亦针对一种新颖立体选择性方法，以达成对掌性双环脯胺酸酯中间物。此新颖合成方法包括以下步骤(a)以亚胺基甘胺酸酯化合物，于Michael接受剂上达成Michael加成，以形成式22之Michael加成化合物；(b)亚胺分裂，及使Michael加成化合物环化，以形成式23之双环状焦麸胺酸酯化合物；(c)保护该双环状焦麸胺酸酯化合物之自由态胺，以形成式24之经保护双环状焦麸胺酸酯化合物；(d)使该经保护之双环状焦麸胺酸酯化合物还原，以形成式25之经保护双环脯胺酸酯化合物；及(e)使该经保护之双环脯胺酸酯化合物去除保护，以形成双环脯胺酸酯化合物。更明确言之，此方法包括以下步骤：(a)以式27之亚胺基甘胺酸酯化合物于式28化合物上达成Michael加成，以产生式22化合物；(f)亚胺分裂，及使式22化合物环化，以形成式23化合物(g)保护式23化合物之自由态胺，以形成式24化合物(h)使式24之经保护化合物还原，以形成经保护之式25化合物(i)使经保护之式25化合物去除保护，以形成式26化合物其中＿为视情况经取代之环烷基或视情况经取代之稠合芳基环烷基；R11为CHO、CO2R13、COR14C≡N；或CONR15R16；R12为R13为酸保护基，或视情况经取代之脂族基团；R14为视情况经取代之脂族基团；R15为视情况经取代之脂族基团；R16为视情况经取代之脂族基团；R18为视情况经取代之芳基、视情况经取代之脂族基团或硫基烷基R19为氢或烷基或硫基烷基；R18与R19可视情况稠合，以形成视情况，R18与R19伴随着C=N，可与R17稠合，以形成R20为酸保护基，或视情况经取代之芳基，或视情况经取代之脂族基团；R21为视情况经取代之脂族基团；R22为视情况经取代之脂族基团；及R23为视情况经取代之脂族基团。R24为CO2R25、CONR26R27或CN；或任何关于R17所述之基团；R25为酸保护基或视情况经取代之脂族基团；R26为视情况经取代之基团；及R27为视情况经取代之基团。R28为酸不安定性胺保护基或胺保护基。R29为芳基或烷基；及R30为CHO、CO2R13、COR14C≡N；或CONR15R16。

主权项

一种下式化合物，或其医药上可接受之盐，或此种化合物或其盐之溶剂合物。