适于工业化生产活化酯的合成方法

摘要

本发明提供一种适于工业化生产的活化酯的合成方法，包括有以下步骤：合成2-氯-3，5-二硝基苯甲酸；2-氯-3，5-二硝基苯甲酸的酯化；双(2，4-二硝基，6-甲酸酯基-苯基)二硫化物的合成；2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸甲酯的合成；1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸的合成；1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸酰氯的合成；1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸硫代甲酯的合成。有益效果以邻氯苯甲酸为起始原料合成2-氯-3，5-二硝基苯甲酸，通过酯化、与二硫化钠反应，经还原双(2，4-二硝基，6-甲酸甲酯基-苯基)二硫化物及其上的硝基，再经酰化酯化最终合成活化酯。该方法是原料易得，操作简便，收率较高，成本较低的合成路线，操作方便，有的步骤不用分离直接进行下一步反应，显示出本合成路线的优越性，适合于工业化生产。

主权项

1、一种适于工业化生产的活化酯的合成方法，活化酯即1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羧酸甲酯，具有下列化学结构式：该合成方法包括有以下步骤：①、2-氯-3，5-二硝基苯甲酸的合成选取邻氯苯甲酸、硝酸钾在浓硫酸溶液中反应制得2-氯-3，5-二硝基苯甲酸；所述的邻氯苯甲酸∶硝酸钾∶浓硫酸的物质的量比为1∶4～6∶10～13，反应温度为40℃～150℃，反应时间为4h～10h；②、2-氯-3，5-二硝基苯甲酸的酯化反应选取2-氯-3，5-二硝基苯甲酸、醇在浓硫酸溶液中进行酯化反应制得2-氯-3，5-二硝基苯甲酸酯；所述的2-氯-3，5-二硝基苯甲酸∶醇∶浓硫酸的物质的量为1∶25～40∶3～5，反应温度为50℃～90℃，反应时间为12h～48h；所述酯化反应用醇为甲醇、乙醇、丙醇；③、双(2，4-二硝基，6-甲酸酯基-苯基)二硫化物的合成选取2-氯-3，5-二硝基苯甲酸酯、二硫化钠在水和有机溶剂的体系中反应制得双(2，4-二硝基，6-甲酸酯基-苯基)二硫化物，并用有机溶剂提纯；所述的2-氯-3，5-二硝基苯甲酸酯∶二硫化钠的物质的量比为1∶0.5～5，反应温度为50℃～110℃，反应时间为3h～6h；所述水与醇的体积比为1∶2～15；所述制得二硫化物以及提纯中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙三醇、异丙醇其中一种或几种的混合物；④、2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸的合成选取双(2，4-二硝基，6-甲酸酯基-苯基)二硫化物、连二亚硫酸钠、碳酸钾在无机溶剂中反应制得2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸盐，再经酸化，制得2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸；所述的双(2，4-二硝基，6-甲酸酯基-苯基)二硫化物∶连二亚硫酸钠∶碳酸钾的物质的量比为1∶2～10∶2～10，反应温度为60℃～120℃，反应时间为4h～20h；所述无机溶剂为水；⑤、1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸的合成选取2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸溶于酸溶剂中进行重氮化反应，反应完成后加入次磷酸溶液，进行脱氨基反应制得1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸；所述的2-巯基-3，5-二氨基苯甲酸∶亚硝酸钠∶次磷酸的物质的量比为1∶2～7∶1～5；所述的重氮化反应温度为-5℃～20℃，反应时间为1h～5h，酸溶剂为盐酸、硫酸、硝酸；所述的脱氨基反应温度为-5℃～50℃，反应时间为5h～30h；⑥、1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸酰氯的合成选取1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸、酰基化试剂在催化剂存在的条件下于有机溶剂中进行酰基化反应生成1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸酰氯；所述的1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸∶酰基化试剂物质的量的比为1∶1～3，反应温度为100℃～200℃，反应时间为4h～12h；所选用的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷；所选用的酰基化反应催化剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺；所选用酰基化试剂为氯化亚砜、氯乙酰氯、光气、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷；⑦、1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸硫代甲酯的合成将甲硫醇钠滴入1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸酰氯中反应生成1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸硫代甲酯，利用有机溶剂萃取，有机相干燥，分离得到1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸硫代甲酯；所述的甲硫醇钠∶1，2，3-苯并噻二唑-7-羧酸酰氯的物质的量比为1∶0.5～2，反应温度为-25℃～30℃，反应时间为1h～15h；所选用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲苯、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷；所述干燥中选用的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。