用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯和二糖免疫效应物及其中间体的方法

摘要

本发明涉及用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯化合物，和二糖化合物的方法，包括各种新型中间体和中间方法。在一个方面，糖基卤通过将O-甲硅烷基苷与二卤代甲基烷基醚反应而制成。

主权项

1.一种用于制备具有以下结构式的烷基氨基氨基葡糖苷4-磷酸酯化合物的方法：其中X是或Y是-O-或-NH-；R¹和R²分别独立地选自饱和和不饱和(C₂-C₂₄)脂族酰基基团；R⁸是-PO₃R¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²分别独立地是-H或(C₁-C₄)脂族基团；R⁹是-H；其中下标n，m，p，q，n′，m′，p′和q′分别独立地是整数0至6，前提是p′和m′的总和是整数0至6，而且下标r独立地是整数2至10；R³，R¹¹，和R¹²独立地是饱和或不饱和脂族(C₂-C₂₄)酰基基团；且当X是结构式(Ia)或(Ic)时，R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²之一任选是氢；R⁴和R⁵独立地选自H和甲基；R⁶和R⁷独立地选自H，OH，(C₁-C₄)脂族氧基基团，-PO₃H₂，-OPO₃H₂，-SO₃H，-OSO₃H，-NR¹⁵R¹⁶，-SR¹⁵，-CN，-NO₂，-CHO，-CO₂R¹⁵，-CONR¹⁵R¹⁶，-PO₃R¹⁵R¹⁶，-OPO₃R¹⁵R¹⁶，-SO₃R¹⁵和-OSO₃R¹⁵，其中R¹⁵和R¹⁶每个独立地选自H和(C₁-C₄)脂族基团；R¹⁰选自H，CH₃，-PO₃H₂，ω-膦酰基氧基(C₂-C₂₄)烷基，和ω-羧基(C₁-C₂₄)烷基；R¹³独立地选自H，OH，(C₁-C₄)脂族氧基基团，-PO₃R¹⁷R¹⁸，-OPO₃R¹⁷R¹⁸，-SO₃R¹⁷，-OSO₃R¹⁷，-NR¹⁷R¹⁸，-SR¹⁷，-CN，-NO₂，-CHO，-CO₂R¹⁷，和-CONR¹⁷R¹⁸，其中R¹⁷和R¹⁸分别独立地选自H和(C₁-C₄)脂族基团；且Z是-O-或-S-；包括：(a)使用三取代的氯硅烷R_aR_bR_cSi-Cl，其中R_a，R_b，和R_c独立地选自C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，和任选取代的苯基，在叔胺的存在下，选择性地6-O-甲硅烷基化具有以下结构式的2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物：或其中X是O或S；和PG独立地表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团；得到6-甲硅烷基化衍生物；(b)使用(R)-3-烷酰基氧基链烷酸或羟基-保护的(R)-3-羟基链烷酸在碳二亚胺试剂和催化4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下选择性地酰基化所得6-O-甲硅烷基化衍生物的3-OH位，得到4-O-酰基化衍生物；(c)顺序或同时选择性地去保护氮保护基团，和使用(R)-3-烷酰基氧基链烷酸或羟基-保护的(R)-3-羟基链烷酸在肽偶联试剂的存在下N，N-二酰基化所得二胺；(d)使用氯磷酸酯或亚磷酰胺试剂在4-位引入被保护的磷酸酯基团，得到磷酸三酯；和(e)同时或顺序去保护磷酸酯，甲硅烷基，和剩余的保护基团。