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1.显示具有下式X射线绕射性质之结晶 的一水合7-[D--胺基-- (3-氯基-4-羟苯基)乙醯胺基 ]-3-甲基-3-西芬-4-羧醛 之制法 此法包含: (a)在一种惰性几不含水之非质子溶 剂内甲矽烷化7-胺基脱乙醯氧基 头芽胞素酸; (b)用D(-)--胺基--(3 -氯-4-羟苯基)乙醯基氯盐酸 盐在一种惰性几不含水之非质子溶 剂内[且于一种酸接受剂存在下] 醯化上项产生之业经甲矽烷化之7 -胺基脱乙醯氧基头芽胞素酸; (c)藉水解或醇解以将醯化产物中甲矽 烷基裂离; 及 (d)依选自下述者之法形成所希之一水 合物产物: (1)于过量二甲基甲醯胺或乙 存在 下将得自步骤c之液之pH上调 以形成7-[D--胺基- -(3-氯基-4-羟苯基)乙 醯胺基]-3-甲基-3-西芬 -4-羧酸之二甲基甲醯胺或乙 之溶剂合物;溶上述溶剂合物 于酸化水中或酸化水和乙 之混 合物内并上调该酸化液之pH以 沉淀出所希之结晶一水合物; (2)于过量二甲基甲醯胺或乙 存在 下将得自步骤(c)之液之pH 値上调以形成7-[D--胺 基--(3-氯基-4-羟苯 基)乙醯胺基]-3-甲基-3 -西芬-4-羧酸之二甲基甲醯 胺或乙 之溶剂合物并使该溶剂 合物与水或部份含水介质接触以 沉淀出所希之结晶的一水合物; 或 (3)将得自步骤(c)之液之pH上 调以形成7-[D--胺基- -(3-氯基-4-羟苯基) 乙醯胺基]-3-甲基-3-西 芬-4-羧酸并使该酸与水或部 份含水介质接触以促致所希之一 水合物之结晶。2.如上述第1.项所请求之制法,其 中甲 矽烷化步骤(a)可赖使7-胺基脱 乙醯氧基头芽胞素酸与选自下二式者 之甲矽烷化剂反应而达成 式中R2,R3和R4为氢,卤基, (低)烷基,卤(低)烷基,苯基, 基, 基或二甲胺苯基,上述R2 ,R3和R4诸基中至少之一不为卤 基或氢;R1乃(低)烷基,m系l -2之整数及X乃卤基或 式中R5乃氢或(低)烷基和R6系 (低)烷基或 式中R2,R3和R4悉如上述。3.如上述第2.项所请求之 制法,其中在 步骤(a)所用之甲矽烷化剂为三甲 基氯代甲矽烷或六甲基代乙矽胺烷。4.如上述第1. 项所请求之制法,其中在 步骤(a)由用按每莫耳7-胺基- 脱乙醯氧基头芽胞素酸计至少两当量 之甲矽烷化剂以产生双甲矽烷基化之 7-胺基-脱乙醯氧基头芽胞素酸。5.如上述第1.项所 请求之制法,其中步 骤(a)可由用三甲基氯代甲矽烷在 一几不含水非质子溶剂内且于酸接受 剂存在下甲矽烷化7-胺基脱乙醯氧 基头芽胞素酸以进行6.如上述第5.项所请求之制法 ,其中甲 矽烷化步骤系于一几不含水之二氯甲 烷溶剂物系且于包含三乙胺或三乙胺 与二甲基苯胺之混合物之酸接受剂存 在及约20-30℃之温度下进行。7.如上述第1.项所请 求之制法,其中步 骤(a)系由用六甲基代乙矽胺烷在 一几不含水之非质子溶剂内及由外加 热情况下甲矽烷化7-胺基脱乙醯氧 基头芽胞素酸以进行。8.如上述第7.项所请求之制 法,其中甲 矽烷化步骤可由在一几不含水之二氯 甲烷溶剂内于回流温度下进行。9.如上述第1.项所 请求之制法,其中甲 矽烷化步骤(b)可由于一几不含水 之二氯甲烷溶剂物系内且于约-10℃ C至+lO℃之温度及选自具有pka ≦7之叔胺中之酸接受剂存在下进行 。10.如上述第9.项所请求之制法,其中所 用酸接受剂乃二甲基苯胺。11.如上述第1.项所请 求之制法,其中在 步骤(c)时,甲矽烷基可因经水成 C1-C4烷醇或其混合物处理而被 裂离。12.如上述第1.项所请求之制法,其中在 步骤(c),甲矽烷基可因经C1- C4烷醇处理而被裂离。13.依上述第1.项所请求之制 法,其中步 骤(d)包含 (1)用三乙胺于过量二甲基甲醯胺或 乙 之存在下将得自步骤(c) 之液之pH上调以迄7-[D- -胺基--(3-氯-4- 羟苯基)乙醯胺基]-3-甲基 -3-西芬-4-羧酸之二甲基 甲醯胺或乙 之溶剂合物自液中 沉淀析出; (2)溶该溶剂合物于酸化水中;及 (3)藉加入三乙胺将上液之pH上调 以沉淀出所希之结晶的一水合物 。14.如上述第13.项所请求之制法,其中用 来产生所希之结晶的一水合物之最后 pH调节步骤系在约35-60℃之 温度下进行。15.如上述第13.项所请求之制法,其中 在 最后pH调节步骤中所加入之乙 系 作用为抗溶剂。16.如上述第12.项所请求之制法,其 中所 希之一水合7-[D--胺基- -(3-氯基-4-羟苯基)乙醯胺 基]-3-甲基-3-西芬-4-羧 酸之种晶系在最后pH调节步骤之前 或之中加入。 |
