苯乙醇胺化合物之制法

主权项

1.一种制造通式Ⅰ化合物之方法:式中Ar系苯基,可任意被一个,二个或三个下列基取代;卤原子、C1-5烷基, - (CH2)qR[式中R系羟基,C1-6烷氧基,-NR3R4(式中R3及R4各为氢原子,C1-4烷基,或 - NR3R4形成毗咯烷基,呱啶基,六甲撑亚胺基、呱喋基,N - 甲脉喋基,吗琳代基,高吗琳代基或唾吗琳代基),- NR5COR6(式中R5系氢原子,或C1-4烷基,R6系氢原子,或C1-4烷基,C1-4烷氧基,苯基或- NR3R4基,其R3和R4各为氢原子或C1-4烷基),- NR5SO2R7(式中R7系C1-4烷基,苯基或 - NR3R4基,其R3和R4各为氢原子或C1-4烷基),- COR8(式中R8系羟基,C1-4烷氧基或 - NR3R4,其R3和R4各为氢原子或C1-4烷基或NR3R4为呱啶基,吗琳代基,脉哗基或N-甲呱嗓基), - SR9 (式中R9系C1-4烷基或苯基), - SOR9(式中R9为C1-4烷基),SO2R9 (式中R9为C1-4烷基)或 - CN ;q系0至3之整数),- O(CH2)rR10[式中R10系羟基或C1-4烷氧基,r系2或3之整数],或 - NO2或式 - O(CH2)pO- 之亚烷二氧基,式中p为1或2之整数;R1及R2各为氢原子,或R1为氢原子而R2为C1-3烷基,或R1及R2同时为甲基;X系C1-7烷撑,C2-7烯撑或C2-7 炔撑链;及Y系化学键,C1-6烷撑,C2-6 烷撑或C2-6炔撑,但X及Y上之全部碳原子为4—10;若X系C1-7 烷撑,Y系化学键或C1-6 烷撑,则Ar系被取代之苯基,而且若Ar只被一个或两个卤原子,C1-3烷基或C1-3 烷氧基取代,则至少尚含有另一取代基不同于前述取代基;及其生理许可盐及溶剂化物之制法:其特征系(1)使通式Ⅱ化合物(式中z系—CH—CH2或R12及R13各为氢原子或保护基;L系分离基和通式Ⅲ胺反应(式中R14系氢原子或保护基),接着必要时,移除任何保护基;或(2a)为制备式中R1系氢原子之化合物Ⅰ,使通式Ⅳ胺(式中R12,R13及R14各为氢原子或保护基;R15系氢原子),以通式Ⅴ烷化剂进行烷化,(式中L系分离基),接着,必要时,移除任何保护基;或(2b)为制备式中R1系氢原子之化合物Ⅰ,使式中R12,R13及R14各为氢原子或在反应条件下可转变成氢原子之通式Ⅳ化合物以通式Ⅵ化合物在还原剂存在下进行烷化,R2COXCH2OCH2YAr (Ⅵ)必要时,按着移除任何保护基;或(3)使通式Ⅷ经保护之中间体脱保护基得之:式中R12,R13及R14各为氢原子或保护基,但至少有一个R12,R13及及R14为保护基;或(4)使通式Ⅸ中间体进行还原得之:式中R13系氢原子或保护基;X1系—CH(OH)—或经还原可转变成—CH(OH)— 之基; X2系—CH2NR14 或经还原可转变成—CH2NR14 之基;X3系 - CR1R2X或经还原可转变成 - CR1R2X之基;X4系—CH2OR12 或经还原可转变成—CH2OR12 之基;Y系如第1项中所述,或经还原可转变成该基之基;Ar如第1.项中所述,或经还原可转变成该基之基;至少有一个X1,X2,X3,X4,Y及Ar "系"或"含"可还原之基;必要时移除任何保护基;(5)为制备式中Y系C2-6 炔撑链,其中乙炔撑邻接着Ar基之化合物Ⅰ,乃使中间体X(式中Y1系化学键或C1-4烷撑或C1-4 烷撑)和芳基卤ArHal反应而得(式中Hal系卤原子),接着,必要时,移除任何保护基;(6)为制备式中Ar系被胺基取代之苯基之化合物Ⅰ,可使式中Ar系被硝基取代之苯基之对应化合物进行还原而得;及必要时,使所得通式Ⅰ化合物或其盐转变成其生理许可之盐或溶剂化物。2.根据请求专利部份第1项之制法,生产化合物式中X含C2-7者。3.根据请求专利部份第1至2.项任一项之制法,生产化合物式中X系—(CH2)2—,—(CH2)3—,—(CH2)4—,—(CH2)5—,—CH2C =C—,—(CH2)2CH = CH—,—(CH2)2C = C—,—CH=CHCH2—,—CH=CH(CH2)2 或—CH2C = CCH2—及Y系—CH2—,—(CH2)4—,—(CH2)3—,—(CH2)4—,—(CH2)5—,—(CH2)6—,—CH=CH—,—C = C—,—CH2CH=CH—或—CH2C = C—者。4.根据请求专利部份第1至3.项任一项之制法,生产化合物式中Ar所代表之苯基含有一个、两个或三个取代基选自氯、溴、碘、氟、甲基、乙基,—(CH2)qR [式中R系羟基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吗琳基、脉碇基,脉晓基、N—甲基派晓基、—NHCHO,—NHCOR6 (式中R6系C1-4 烷基,C1-4 烷基,C1-4烷氧基、苯基、胺基或N,N—二甲胺基),—N(CH3)COCH3,—NR5SO2R7,式中R5系氢原子或甲基,及R7系甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基、—NHSO2HN2,—NHSO2N(CH3)2,—COOH,—COOCH3,—CONH2,—CON(CH3)2,—CONR3R4(式中NR3R4系派啶基,吗琳基、派桢基或N—甲基脉晓基),—SR9(式中R9系甲基、乙基或苯基),—SO2CH3,或 CN及q系0,1,2或3,—NO2,—O(CH2)2OH,—O(CH2)3OH,—O(CH2)2OCH3 或—O(CH2)2OCH2CH3者。5.根据请求专利部份第1至3.项任一项之制法,生产化合物式中Ar系被下列基单取代之苯基:—(CH2)qR,其中R系C1-6 烷氧基,q系整数1,2或3或R系—NR3R4,—NR5SOR7,—COR8,—SR9或—O(CH2)rR10者。6.根据请求专利部份第5.项之制法,生产化合物式中Ar系被下列基单取代之苯基:—OH,—CH2OH,—(CH2)2OH,—(CH2)3OH,—CH2OCH3,—NH(CH3),—N(CH3)2,—NHCH2CH3, 吗琳基、毗咯烷基、脉啶基、—CH2N(CH3)2—CH2一呱啶,—NHSO2CH3,—NHSO2(CH2)2CH3,—NHSO2(CH2)3CH3,—NHSO2—苯基,—NHSO2N(CH3)2,—CO2H,—CO2CH3,—CO2CH2CH3,—CO2(CH2)CH3,—CONH2,—CON(CH3)2,—SCH3,—SCH2CH3,—S—苯基或—O(CH2)2OCH3。7.根据请求专利部份第1项之制法,生产通式Ⅰa化合物:式中m系2至8之整数;n系1至7之整数,但m + n之和为6至12;Ar系被一个二个或三个下列基取代之苯基:卤原子、或C1-6烷基,—(CH2)qR [式中R系羟基,C1-6烷氧基, - NR3R4 [式中R3及R4各为氢原子,C1-4 烷基或 - NR3R4 形成毗咯烷基,呱啶基,六甲撑亚胺基,脉晓基,N - 甲基呱晓基,吗琳基,均吗琳基或嚷吗琳环], - NR5COR6(式中R5系氢原子或C1-4 烷基,R6系氢原子或C1-4 烷基,C1-4 烷氧基、苯基或- NR3R4基式中R3及R4系各为氢原子或C1-4 烷基),- NR5SO2R7 (式中R7系C1-4烷基、苯基或 - NR3R4基(式中R3及R4系各为氢原子或C1-4 烷基), - COR8(式中R8系羟基,C1-4 烷氧基或 - NR3R4 (式中R3 及R4 系各为氢原子或C1-4烷基或NR3R4为脉啶基,吗琳基,脉晓基或N - 甲基呱晓基), - SR9(式中R9系C1-4 烷基或苯基),- SOR9(式中R9系C1-4 烷基),SO2R9(式中R9系C1-4 烷基)或 - CN, [q系0至3之整数), - O(CH2)rR10 [式中R10系羟基或C1-4 烷氧基,r系2或3之整数],或 - NO2基:但若苯基Ar只被一个或两个卤原子,C1-3 烷基或C1-3 烷氧基取代,则尚至少含另一不相同之取代基;R1及R2各为氢原子或R1为氢原子且R2为C1-3 烷基,或R1及R2两者均为甲基;及其生理许可盐及其溶剂化物。8.根据请求专利部份第7.项之制法,其中m系2至8之整欢;n系1至7之整数,但m+n之和为6至12;Ar系被一个或两个下列取代基取代之苯基,羟基、 - NR9R4(式中R3及R4各为氢原子,C1-4 烷基或 - NR3R4 形成毗咯烷,脉碇基,六甲撑亚胺基,脉晓基,吗琳基,均吗琳基或哗吗琳环), - NR5COR6(式中R5 系氢原子或C1-4 烷基,R6 系氢原子或C1-4 烷基,C1-4烷氧基、苯基)或 - NR3R4 基(式中R3及R4各为氢原子或C1-4 烷基), - NR5SO2R7 (式中R7系C1-4 烷基,苯基)或 - NR3R4基(式中R3及R4各为氢原子或C1-4 烷基), - COR8(式中R8系羟基,C1-4 烷氧基)或- NR3R4 (式中R3及R4系各为氢原子或C1-4 烷基,或NR3R为毗咯烷,吗琳基,脉晓基或N - 甲基呱晓基), - SR9 (式中R9系C1-4 烷基或苯基), - SOR9(式中R9系C1-4 烷基),SO2R9 (式中R9系为C1-4 烷基), - NO2或 - CH2R11 (式中R11系羟基或- NR3R4 (式中NR3R4 系胺基,甲胺基,乙胺基,二甲胺基,二乙胺基,吗琳基,呱啶基,脉嗓基或N -甲基呱晓基);R1及R2各为氢原子,或R1为氢原子且R2为C1-3烷基,或R1及R2两者均为甲基者。9.根据请求专利部份第7.或8.项之制法,生产化合物式中 - (CH2)m - 含C3-8者。10.根据请求专利部份第9.项之制法,生产化合物式中—(CH2)m— 链系—(CH2)3 - ,-(CH2)4 -,—(CH2)5 -,或—(CH2)6 -,而—(CH2)n - 链系—(CH2)2 -,—(CH2)3 - ,—(CH2)4 - ,—(CH2)5 - ,—(CH2)6 - 或—(CH2)7 - 者。11.根据请求专利部份第1项之制法,生产:4—羟基—'—[[[6—[3—[4—(羟甲基)苯)丙氧]己基]胺]甲基]苯二甲醇;4—羟基—'—[[[5—[2—[4—(苯硫)苯]己氧]苯)胺]甲基]—1,3—苯二甲醇;4—羟—'—[[[6—[2—[4—(1—脉啶)苯]乙氧]己基]胺]甲基]—1,3—苯二甲醇;4—[3—[[6—[[2—羟基—2—[4—羟基—3—(羟甲基)苯]乙基]胺]己基]氧]丙基]苯酸甲酯;'—[[[6—[4—(4—胺—3,5—二甲苯)丁氧己基)胺)甲基)—4—羟基—1,3—苯—二甲醇];及其生理许可盐及其溶剂化物。12.根据请求专利部份第1项之制法,生产:4—羟基—'—[[[6—[4—(羟基)丁氧]己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;'—[[[6—[3—(4—胺基—3,5—二氯苯)丙氧]己基]胺)甲基]—4—羟基—1,3—苯二甲醇;及其生理许可盐及其溶剂化物。13.根据请求专利部份第1项之制法,生产:4—羟基—'—[[[6—[2—[4—(甲硫)苯)乙氧)己基)胺]甲基]—1,3—苯二甲醇4—羟基—'—[[[6—[3—[4—(甲氧甲基)苯)丙氧)己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;4—羟基—'—[[[6—[3—[4—(2—甲氧乙氧)苯)丙氧)己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;4—羟基—'—[[[6—[3—[4—(1—卿啶)苯)丙氧)己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;4—羟基—'—[[[6—[3—[4—(1—毗咯烷)苯)丙氧)己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;4—羟基—'—[[[6—[2—[4—(1—毗咯烷)苯)乙氧)己基)胺)甲基)—1,3—苯二甲醇;N—[4—4—[[6—[[2—羟基—2—[4—羟基—3—(羟甲基)苯)乙基)胺]己基)氧]丁基)苯)丁磺醯胺;及其生理许可盐及其溶剂化物。14.根据请求专利部份第1项之制法,生产:4—[3—[[6—[[2—羟基—2—[4—羟基—3—(羟甲基)苯)胺)己基)氧)内基)苯酸乙酯;4—[2—[[6—[[2—[4—羟基—3—(羟甲基)苯)—2—羟乙基)胺)己基)氧)己基)苯酸丙酯;及其生理许可盐及其溶剂化物。