用于治疗炎症的LTA4H的二芳基取代杂环抑制剂

摘要

本发明涉及一化学类可用于治疗和预防炎性疾病和病症的LTA4H(白细胞三烯A4水解酶)的二芳基取代杂环抑制剂。所述化合物的通式Ψ如右。

主权项

1.下式的化合物其中Ar选自芳基；杂芳基；被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、羟基、羟基(C₁-C₄)烷基、甲酰基、甲酰基(C₁-C₄)烷基、氰基、氰基(C₁-C₄)烷基、苄基、苄氧基、苯基、取代的苯基、杂芳基、杂环烷基、取代的杂芳基和硝基；和被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基、杂环烷基和硝基；X选自直接键、O、SO、S(O₂)、NR¹、CH₂、CF₂、CH₂CH₂、CH₂NR¹、NR¹CH₂、CH＝CH、C＝O、CH₂C＝O、CR^1aR^1b、OCR^1aR^1b、CR^1aR^1bO；SO₂NR¹、NR¹SO₂、C(＝O)NR¹和NR¹C(＝O)；R¹每次出现都单独地选自H和低级烷基；R^1a选自H、OH和低级烷基；R^1b选自H和低级烷基，或者R^1a和R^1b一起可以形成3-6元环，其可以任选包含选自O、S和N的杂原子；HetAr是通过环碳与Q连接的芳基或杂芳基环，其进一步的特征是Q和X不能在所述芳基或杂芳基环的相邻的位置上；Q选自-O-、-NR¹-和S(O)_p；Q和X不能在所述苯环或吡啶环的相邻的位置上；p是0、1或2；n是选自1-5的整数；HET选自4-7元饱和含氮杂环和被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-7元饱和含氮杂环：卤素、羟基、氨基、羧基、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、N-氧化物、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；和ZW一起是H或Z是(CH₂)_1-10，其中一个或两个(CH₂)可任选被-O-、-NR¹-、-SO-、-S(O)₂-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR¹-、-SO-、-S(O)₂-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少一个-(CH₂)-分开；W选自酰基、羟基、羧基、氨基、-C(O)NHR⁴、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基、磺酰胺、-C(O)氟代烷基、-C(O)CH₂C(O)O烷基、-C(O)CH₂C(O)O氟代烷基、-SH、-C(O)NH(OH)、-C(O)N(OH)R⁴、-N(OH)C(O)OH、-N(OH)C(O)R⁴；且R⁴选自H、(C₁-C₄)烷基和苯基(C₁-C₄)烷基；条件是：(a)当Q是-O-，HET是(S)-吡咯烷、rac-吡咯烷或哌啶，Ar是苯基或卤素-取代的苯基，且HetAr是对亚苯基时，则Z-W组合不是H；(b)当Q是NR¹，HET是噻唑烷，Ar是苯基或取代的苯基，且HetAr是间亚苯基时，则ZW组合不是H；和(c)当Q是-O-，HET是氮杂环丁烷，Ar是苯基，n是1，且HetAr是2，5-取代的吡啶时，则Z-W组合不是H。