APROTININ VARIANTS WITH IMPROVED PROPERTIES

摘要

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Aprotinin-Varianten mit einer dem Aprotinin vergleichbaren oder verbesserten Wirksamkeit bei geringerer Antigenizität und Immunogenizität. Die gewünschten Eigenschaften werden durch den Austausch von Aminosäureresten im aktiven Zentrum und außerhalb des aktiven Zentrums gegen entsprechende Aminosäurereste anderer natürlicher oder nicht-naturlicher Kunitz-Domänen erzielt. Eine detaillierte Analyse des Aprotinins ergab überraschenderweise Positionen von Aminosäureresten des Aprotinins, deren gezielter Austausch gegen entsprechende Aminosäurereste anderer natürlicher oder nicht-natürlicher Kunitz-Domänen Aprotinin-Varianten ergibt (Fig 1: Seq Nr. 2 bis Seq Nr. 6 und Seq Nr. 10 bis Seq Nr. 14), die eine geringere Kreuzreaktivität mit Seren Aprotinin-behandelter Patienten aufweisen (verringerte Antigenizität) (Tabelle 4), in T-Zell-Epitop-Profilierungen eine verringerte Immunogenizität zeigen (Fig 1: Seq Nr.10 und Seq Nr. 13) (Tabelle 5) und eine dem Aprotinin vergleichbare oder bessere Wirkung in Bezug auf Enzyminhibition von Plasmin und Plasmakallikrein (Tabelle 4), Inhibition der Fibrinolyse (Fig. 3 und Fig. 4), Inhibition der Koagulation (Fig. 5 und Fig. 6), Inhibition komplexer inflammatorischer Prozesse (Fig. 7 und Fig. 8) und Verringerung der Blutungszeit haben.