作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的大环肽

摘要

本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成、以及其用于治疗或预防HCV感染中的用途。

主权项

1.式(I)的化合物：其中：n是1或2；R¹是CO₂R¹⁰、CONR¹⁰SO₂R⁶、CONR¹⁰SO₂NR⁸R⁹、或四唑基；R²是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₃-C₈环烷基，其中所述的烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤素取代；R³是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈)烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基，且所述烷基、环烷基或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、和CON(R¹⁰)₂；Het是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和环，其中所述的环任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C_1-6烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰和CON(R¹⁰)₂；R⁴是H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基(C_1-8)烷基、或芳基(C_1-8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，且所述的烷基、环烷基、或芳基任选地被1到3个取代基取代，所述1到3个取代基选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、和CON(R¹⁰)₂；R⁵是H、卤素、OH、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、CN、CF₃、SR¹⁰、SO₂(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R⁷)₂、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R⁷)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷氧基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R₆、SO₂N(R⁶)₂、S(O)(C₁-C₆烷基)、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、和CON(R¹⁰)₂；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；R⁶是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₅)烷基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、杂环基、或杂环基(C₁-C₈烷基)、其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基、每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；Y是C(＝O)、SO₂、或C(＝N-CN)；Z是C(R¹⁰)₂、O、或N(R⁴)；M是C₁-C₁₂亚烷基或C₂-C₁₂亚烯基或C₂-C₁₂亚炔基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述1、2或3个取代基选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈烷基)、和芳基(C₁-C₈烷基)；其中M的相邻碳原子上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，或M的同一个碳原子上的2个取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；A是C(R¹¹)或N；当R⁵不是H时，R¹¹是H、C₁-C₁₆烷基、卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、或N(R¹⁰)₂；当R⁵是H时，R¹¹是H、C₁-C₆烷基、卤素、OH、C₁-C₆烷氧基、CN、CF₃、SR¹⁰、SO₂(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R⁷)₂、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地被1到4个取代基取代，所述1到4个取代基选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R⁷)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷氧基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、S(O)(C₁-C₆烷基)、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、和CON(R¹⁰)₂；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的2个相邻取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；或者R⁵和R¹¹任选地一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；每个R⁷独立地是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基(C₁-C₅)烷基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、杂环基、或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被1到2个W’取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；每个W独立地是H、卤素、OR⁷、C₁-C₆烷基、CN、CF₃、NO₂、SR⁷、CO₂R⁷、CON(R⁷)₂、C(O)R⁷、N(R¹⁰)C(O)R⁷、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R⁷)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NR¹⁰SO₂R⁷、SO₂N(R⁷)₂、NHCOOR⁷、NHCONHR⁷、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中两个相邻的W部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；每个W′独立地是卤素、OR¹⁰、C₁-C₆烷基、CN、CF₃、NO₂、SR¹⁰、CO₂R¹⁰、CON(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、N(R¹⁰)C(O)R¹⁰、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NR¹⁰SO₂R¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、NHCOOR¹⁰、NHCONHR¹⁰、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中2个相邻的W′部分任选地与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O和S杂原子的5到6元饱和、不饱和的非芳香性环或芳环；R⁸是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈烷基)、芳基、芳基(C₁-C₄烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、杂环基、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C(O)R¹⁰、C₁-C₆卤代烷基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、和C(O)N(R¹⁰)₂；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；R⁹是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈烷基)、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、芳基、芳基(C₁-C₄烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1到4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、杂环基、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C(O)R¹⁰、C₁-C₆卤代烷基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、和C(O)N(R¹⁰)₂；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳环；且每个杂环基独立地是通过环碳原子或氮原子连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基上的两个相邻的取代基任选地一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；或R⁸和R⁹任选地与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-8元单环；且每个R¹⁰独立地是H或C₁-C₆烷基。