类香草精(VANILLOID)受体配位体及其在治疗之用途

摘要

本发明系有关嘧啶醚类与包含它们的组合物，其系用来治疗急性、发炎性与神经病变性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、聚丛性头痛、混合性血管与非血管症候群、紧张性头痛、一般性发炎、关节炎、风湿病、骨关节炎、发炎性肠疾、发炎性眼疾、发炎性或不稳定性膀胱病症、牛皮癣、发炎性成分引起的皮肤不适、慢性发炎性病情、发炎性疼痛与相关的痛觉过敏与异常疼痛、神经病变性疼痛与相关的痛觉过敏与异常疼痛、糖尿病神经病变性疼痛、灼热痛、交感神经所致的疼痛、去传入神经症候群、气喘、上皮细胞组织损害或功能障碍、单纯泡疹，呼吸道、泌尿生殖系统、胃肠或血管区域的脏器蠕动失调，伤口、灼伤、过敏性皮肤反应、搔痒症、白斑病、一般性胃肠病症、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、致坏死剂造成的胃损伤、头发生长、血管运动或过敏性鼻炎、支气管病症或膀胱病症。

主权项

1.一种选自下列之群之化合物: 2-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 2-氯基-8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基); 3-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; 3-胺基-5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 3-胺基-5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基)-1-甲基-2(1H)-酮; 3-胺基-5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基)-1-甲基-2(1H)-酮; 3-胺基-5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 3-胺基-5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基 )-4-嘧啶基)氧基)-1-甲基-2(1H)-酮; 3-胺基-5-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 3-胺基-7-氟基-5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 3-胺基-7-氟基-5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 3-胺基-7-氟基-5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-2(1H)-酮; 4-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 4-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; 4-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-胺; 4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮; 4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-甲基-1H-苯并咪唑; 4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1H-; 4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-胺; 4-(2,3-二氢-1,4-苯并二-6-基氧基)-6(4-((1S)-1-(4- 氟苯基)乙基)-1-六氢基)嘧啶; 4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二-5-基氧基)-6-{4-[1-(4-氟 基-苯基)-乙基]-六氢-1-基}嘧啶; 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,4-二氢-2,3-二酮; 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-3,4-二氢-1(2H)-异酮; 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2(1H)-酮; 5-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-3,4-二氢-2(1H)-酮; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H--2-酮; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-胺; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2(1H)-酮; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-3,4-二氢-2(1H)-酮; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-4a,8a-二氢; 5-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1(2H)-异酮; 6-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1H-; 6-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮; 6-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; 6-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并; 6-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 7-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1H-; 7-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 7-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; 7-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-醇; 8-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-胺; 8-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-胺; 8-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基); 8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-胺; 8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)咪唑[1,2-a]啶; 8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,4-二氢-3(2H)-异酮; 8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-2-胺; 8-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)异; N-(4-((6-((2R)-4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基-1-六氢 唑基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((2S)-4-((1S,1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基-1-六 氢基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯 胺; N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-氟苯基)丙基)-3-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-氟苯基)丙基)-3-甲基-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-(1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4-嘧 啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4- 嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4- 嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2, 4-二氟苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-夫喃基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-嗯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-嗯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(甲氧基)苯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-六氢 唑基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-溴苯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-氟苯基)丙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-啶基)乙基)-1-六氢基)-4 -嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-溴基-2-嗯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺; N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-氯基-2-嗯基)乙基)-1-六氢 基)-4-嘧啶基)氧基)-1,3-苯并唑-2-基)乙醯胺;与 N-(8-((6-(4-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-六氢基)-4- 嘧啶基)氧基)-2-基)乙醯胺; 或其任何医药可接受的盐类。 2.如请求顶1之化合物,其系: 3.一种如请求项1或2之化合物于制造药物之用途, 该药物系用于治疗急性、发炎性与神经病变性疼 痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、聚丛性头痛、 混合性血管与非血管症候群、紧张性头痛、一般 性发炎、关节炎、风湿病、骨关节炎、发炎性肠 疾、忧郁症、焦虑、发炎性眼疾、发炎性或不稳 定性膀胱病症、牛皮癣、发炎性成分引起的皮肤 不适、慢性发炎性病情、发炎性疼痛与相关的痛 觉过敏与异常疼痛、神经病变性疼痛与相关的痛 觉过敏与异常疼痛、糖尿病神经病变性疼痛、灼 热痛、交感神经所致的疼痛、去传入神经症候群 、气喘、上皮细胞组织损害或功能障碍、单纯泡 疹;呼吸道、泌尿生殖系统、胃肠或血管区域的脏 器蠕动失调;伤口、灼伤、过敏性皮肤反应、搔痒 症、白斑病、一般性胃肠病症、胃溃疡、十二指 肠溃疡、腹泻、致坏死剂造成的胃损伤、头发生 长、血管运动或过敏性鼻炎、支气管病症或膀胱 病症。 4.一种医药组合物,其包括如请求项1或2之化合物 与医药可接受之稀释剂或载体。