1H－吲唑、苯并噻唑、1,2－苯并异噁唑、1,2－苯并异噻唑和色酮以及它们的制备和用途

摘要

一般而言，本发明涉及以下领域：烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的配体、nAChR的激活以及与特别是脑的烟碱乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有关的病症的治疗。另外，本发明涉及作为α7nAChR亚型的配体的新化合物(吲唑和苯并噻唑)、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其使用方法。

主权项

1.选自式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物及其药学可接受的盐：其中X1是CH或CR1；X2至X5各自独立地是N、CH、CR1或C-，其中-C代表基团B的连接点，并且其中X2至X5中至多一个是N，且X2至X5之一是-C；X7至X10各自独立地是N、CH或CR2，其中X7至X10中至多一个是N；X11至X14各自独立地是N、CH、CR3或C-，其中-C代表基团B的连接点，并且X11至X14中至多一个是N，且X11至X14之一是-C；X15至X17各自独立地是N、O、S、CH或CR4；X18至X21各自独立地是N、CH或CR5，其中X18至X21中至多一个是N；X22和X23各自独立地是CH或CR12，其中X22或X23中至少一个是CR12；X24是CH或N；B是CH2、C＝O或C＝S；B1是CH；Y是O或S；Z是O或NR11；m是1或2；R是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基或C1-6烷基-Ar；R1、R2、R4和R5各自独立地是C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，卤素，CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，Ar，Het，或OR9；R3是卤素、OR16、CN、硝基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有1-4个碳原子的羟烷基、NH2、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、Ar或Het；R6和R7各自独立地是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，Ar，或Het；R8是C1-6-烷基；R9是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，Ar，或Het；R10是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基；R11是H、未被取代或者被卤素、OR16、C3-8环烷基、NR6R7、Ar或Het取代一次或多次的具有1-4个碳原子的烷基、未被取代或者被卤素、OR16、NR6R7、Ar或Het取代一次或多次的具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、Ar或Het；R12是未取代的或被F取代一次或多次的C1-6烷氧基，或者选自式IX-XI其中式IX代表5元不饱和杂环，其中W2和W3之间的键是单键，并且式X代表饱和或部分饱和的5-8元杂环，其中所述杂环可通过具有1-3个碳原子的二价亚烷基桥联，且式XI代表饱和、部分饱和或不饱和的5-8元杂环，其中所述杂环可通过具有1-3个碳原子的二价亚烷基桥联；Q1是O、S、N、NR13或SO2；Q2是CH、CR14、CHR14、O、S、SO2、N或NR13；T是O或NR10；V1是O、S、SO2、N、NR13、CR14或CHR14；W1是N；W2和W3各自独立地是O、S、N、NR13、CH或CR1，其中W2和W3 之间的键是单键，而W3和W4之间的键是双键，或者W2和W3之间的键是双键，而W3和W4之间的键是单键；W4是O、S、N或NR13；V2是C、CH、C-OH或N；R13是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，SO2R6、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、CSOR6、COR7、CSR7，Ar，或Het；R14是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，卤素，CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，Ar，Het，或OR9；R15是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷氧基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，卤素，氧代、硫代、CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，Ar，Het，或OR9；R16是H，C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，或C4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合；R17和R18各自独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基；R19是H或CONH-CH2-Ar；Ar是含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，卤素，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，酰氨基，酰氧基，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，磺酰氨基，Het，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或它们的组合；且Het是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的具有5-10个环原子的杂环基，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：具有1-8个碳原子的烷基，具有1-8个碳原子的烷氧基，卤素，氨基，氰基，羟基，硝基，具有1-8个碳原子的卤代烷基，具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，具有1-8个碳原子的羟烷基，具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，具有3-8个碳原子的烯氧基，具有1-8个碳原子的一烷基氨基，其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，羧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，酰氨基(例如乙酰氨基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，具有1-8个碳原子的烷硫基，具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，磺基，氧代，磺酰氨基，环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基-亚烷基基团，其中芳基部分含有6-10个碳原子，并且亚烷基部分含有1-4个碳原子且未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代或它们的组合。