取代的氨基化合物及其用途

摘要

本发明涉及具有结构式Ia或式Ib的新颖化合物，和它们药学上可接受的盐、互变异构体或体内可水解的前体，它们的组合物和使用方法。这些新颖的化合物提供Aβ－相关病变的治疗或预防，例如认知缺损、阿尔茨海默氏病、神经变性和痴呆。

主权项

1.式Ia或式Ib化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或体内可水解的前体：其中：W是C或N；Q选自C_3-12环烷基、C_3-12环烯基、C_6-14芳基或者C_5-15杂环基；R¹各自独立地选自H、卤素、C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基或者C_5-15杂环基，其中所述C_1-6烷基、所述C_3-12环烷基、所述C_6-10芳基、所述C_1-6烷基-C_6-10芳基或者所述C_5-15杂环基任选地被1、2或3个独立选自如下的取代基取代：卤素、CN、NH₂、OH、COOH、OC_1-6烷基、CH₂OH、SO₂H、S(＝O)、C_2-6烯基、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、S(＝O)C_1-6烷基-R^a、S(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、S(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、C_6-10芳基-R^a、OC_6-10芳基-R^a、C(＝O)C_6-10芳基-R^a、C(＝O)OC_6-10芳基-R^a、C(＝O)NHC_6-10芳基-R^a、C(＝O)N(C_6-10芳基-R^a)₂、S(＝O)C_6-10芳基-R^a、S(＝O)NHC_6-10芳基-R^a、S(＝O)N(C_6-10芳基-R^a)₂、SO₂C_6-10芳基-R^a、SO₂NHC_6-10芳基-R^a、SO₂N(C_6-10芳基-R^a)₂、NH(C_6-10芳基)-R^a、N(C_6-10芳基-R^a)₂、NC(＝O)C_6-10芳基、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、S(＝O)C_5-6杂环基-R^a、S(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、S(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NH(C_5-6杂环基-R^a)、N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6杂环基、SO₂R^a、S(＝O)R^a、N(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10芳基-R^a)、N(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、N(C_6-10芳基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、C(＝O)(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10芳基-R^a)、C(＝O)(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、C(＝O)(C_6-10芳基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、C(＝O)O(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10芳基-R^a)、C(＝O)O(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、C(＝O)O(C_6-10芳基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、S(＝O)(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10芳基-R^a)、S(＝O)(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、S(＝O)(C_6-10芳基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)、SO₂(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10芳基-R^a)、SO₂(C_1-6烷基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)或者SO₂(C_6-10芳基-R^a)(C_6-10杂芳基-R^a)；每个R^a独立地选自H、卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SOC_1-6烷基、SONHC_1-6烷基、SON(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NC(＝O)C_1-6烷基、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NC(＝O)C_5-6芳基、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、S(＝O)C_5-6杂环基、S(＝O)NHC_5-6杂环基、S(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NC(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)NHC_1-6烷基C_5-6芳基、NR^bR^b、C(＝O)R^b、C(＝O)NR^bR^b、OC(＝O)NR^bR^b、S(＝O)R^b、S(＝O)NR^bR^b或者SO₂NR^bR^b；R^b各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_5-6芳基或者C_5-6杂环基；V各自独立地选自NH、O、S、S(＝O)、SO₂、NHS(＝O)、NHSO₂、S(＝O)NH、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR^aSO₂、NR^aS(＝O)、NR^aC(O)、C(O)NR^a、S(O)₂NR^a、S(＝O)NR^a、OC_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或者C_1-6亚烷基，其中所述OC_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_1-6亚烷基任选地被1、2或3个独立选自R^a的取代基取代；X、Y和Z独立地选自NH、O、S、S(＝O)、SO₂、NHS(＝O)、NHSO₂、S(＝O)NH、SO₂NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR^aSO₂、NR^aS(＝O)、NR^aC(O)、C(O)NR^a、S(O)₂NR^a、S(＝O)NR^a或者C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个独立选自R^a的取代基取代；m是0、1、2或3；n、q、r、s和u各自独立地是0或1；R²选自H、卤素、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、C_5-10杂环基或者C_1-6烷基-C_5-10杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、C_5-10杂环基和C_1-6烷基-C_5-10杂环基任选地被1、2或3个独立选自如下的取代基取代：卤素、CN、NH₂、OH、C_1-6烷基-R^a、OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)C_1-6烷基-R^a、C(＝O)OC_1-6烷基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、C(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、S(＝O)C_1-6烷基-R^a、S(＝O)NHC_1-6烷基-R^a、S(＝O)N(C_1-6烷基-R^a)₂、SO₂C_1-6烷基-R^a、SO₂NHC_1-6烷基-R^a、SO₂N(C_1-6烷基-R^a)₂、NH(C_1-6烷基)-R^a、N(C_1-6烷基-R^a)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、C_5-6芳基-R^a、OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)C_5-6芳基-R^a、C(＝O)OC_5-6芳基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、C(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、S(＝O)C_5-6芳基-R^a、S(＝O)NHC_5-6芳基-R^a、S(＝O)N(C_5-6芳基-R^a)₂、SO₂C_5-6芳基-R^a、SO₂NHC_5-6芳基-R^a、SO₂N(C_5-6芳基-R^a)₂、NH(C_5-6芳基)-R^a、N(C_5-6芳基-R^a)₂、NHC(＝O)C_5-6芳基、C_5-6杂环基-R^a、OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)C_5-6杂环基-R^a、C(＝O)OC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、C(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、SO₂C_5-6杂环基-R^a、SO₂NHC_5-6杂环基-R^a、SO₂N(C_5-6杂环基-R^a)₂、S(＝O)C_5-6杂环基-R^a、S(＝O)NHC_5-6杂环基-R^a、S(＝O)N(C_5-6杂环基-R^a)₂、NH(C_5-6杂环基)-R^a、N(C_5-6杂环基-R^a)₂或者NHC(＝O)C_5-6杂环基；R³选自R¹、C_1-6烷基R^c、C_1-6烷基NR^cR^c、C_1-6烷基OR^c、C_1-6烷基SR^c、C_1-6烷基NHC_1-6烷基C_5-6芳基R^d、C_1-6烷基NHC_6-10芳基R^d、C_1-6烷基NHC(O)C_6-10芳基R^d、C_1-6烷基OC_1-6烷基C_5-6芳基R^d、C_1-6烷基SC_1-6烷基C_5-6芳基R^d、C_1-6烷基C_5-9杂环基R^d、C_1-6烷基C_3-9环烷基R^d、C_1-6烷基NHC_1-6烷基C_5-9杂环基R^d、C_1-6烷基NHC_5-9杂环基(R^d)_t、C_1-6烷基NHC(O)C_5-9杂环基R^d、C_1-6烷基OC_1-6烷基C_5-9杂环基R^d、C_1-6烷基SC_1-6烷基C_5-9杂环基R^d、C_1-6烷基NHC_1-6烷基C_3-9环烷基R^d、C_1-6烷基OC_1-6烷基C_3-9环烷基R^d或者C_1-6烷基SC_1-6烷基C_3-9环烷基R^d；t是0、1、2、3、4或5；每个R^c独立地选自H、C(＝O)C_1-4烷基、C(＝O)C_1-4烷基OC_1-4烷基、C(＝O)C_1-4烷基C(＝O)OC_1-4烷基、C(＝O)C_1-4烷基C(＝O)OH、C(＝O)C_1-4烷基OC(＝O)C_1-4烷基、C_5-6芳基R^d、C_5-9杂环基R^d、C_3-9环烷基R^d、C(＝O)C_5-6芳基R^d、C(＝O)C_5-9杂环基R^d、C(＝O)C_3-9环烷基R^d、C_1-4烷基-C_5-6芳基R^d、C_1-4烷基-C_5-9杂环基R^d或者C_1-4烷基-C_3-9环烷基R^d；以及R^d选自H、C_1-3烷基、NH₂、OH、COOH、OC_1-3烷基或者OC_1-3烷基OH；条件是：a)若化合物为式Ia，W是N，R²是C_1-4烷基，q是0，r是0，s是0，则[R¹-(V)_n]_m-Q不是苯基；b)若化合物为式Ia，W是N，R²是C_1-4烷基，q是0，r是0，s是0，Q是苯基，m是1，则R¹-(V)_n-不是溴、吡啶基或者甲氧基苯基；c)若化合物为式Ib，W是N，-[X]_q-[Y]_r-[Z]_s-是-CH₂-，则[R¹-(V)_n]_m-Q不是苯基；d)若化合物为式Ib，W是N，-[X]_q-[Y]_r-[Z]_s-是-CH₂-或者-CH(CH₃)-、Q是苯基，m是2，则R¹-(V)_n-中的至少一个不是氟；e)若化合物为式Ib，W是N，-[X]_q-[Y]_r-[Z]_s-是-NH-、Q是苯基，m是2，则R¹-(V)_n-中的至少一个不是C_1-4烷基；f)若化合物为式Ib，W是N，-[X]_q-[Y]_r-[Z]_s-是-O-，则[R¹-(V)_n]_m-Q不是苯基。