大环喹唑啉衍生物及其作为MTKI的用途

摘要

本发明涉及式(I)的激酶抑制剂，其N－氧化物形式、可药用异构形式，其中Z表示NH，并且其它取代基如权利要求书中所定义。

主权项

1.下式化合物其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z表示NH；Y表示-C_3-9烷基-、-C_2-9链烯基-、-C_1-5烷基-氧基-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR¹³-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR¹⁴-CO-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C_1-6烷基-、-CO-C_1-7烷基-、-C_1-7烷基-CO-、-C_1-6烷基-CO-C_1-6烷基、-C_1-2烷基-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-、-C_1-2烷基-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-、-C_1-2烷基-CO-NR²⁰-C_1-3烷基-CO-、-C_1-2烷基-NR²¹-CH₂-CO-NH-C_1-3烷基-、-NR²²-CO-C_1-3烷基-NH-、-C_1-3烷基-NH-CO-Het²⁰-、C_1-2烷基-CO-Het²¹-CO-或-Het²²-CH₂-CO-NH-C_1-3烷基-；X¹表示O、-O-C_1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR¹¹或-NR¹¹-C_1-2烷基-；X²表示直接键、C_1-2烷基、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR¹²或NR¹²-C_1-2烷基-；R¹表示氢、氰基、卤素或羟基，优选卤素；R²表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C_1-4烷氧羰基-、Het¹⁶-羰基-、C_1-4烷基-、C_2-6炔基-、Ar⁵、Het¹或二羟基硼烷；R³表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基-、被卤素取代的C_1-6烷氧基-，或者R³表示被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C_1-4烷基；R⁴表示Ar⁴-C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-或者R⁴表示被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代的C_1-4烷氧基：羟基-、卤素、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-、NR³⁷R³⁸-羰基氧基-、Het⁵-羰基氧基-、NR⁷R⁸、NR⁹R¹⁰-羰基-、Het³-羰基-、Het¹³-羟基-或Het²-；R⁷表示氢、羟基-C_1-4烷基-或C_1-4烷基；R⁸表示C_3-6环烷基；Het⁶-羰基-；Het⁷-氨基羰基-；Het⁸；Het⁹-氧基羰基-；Het¹⁰-磺酰基-；C_1-4烷氧羰基；单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-；被C_1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C_1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；或R⁸表示被一个或多个选自下列的取代基取代的C_1-4烷基：C_1-4烷基磺酰基-、NR²⁵R²⁶、氨基羰基氧基-、C_1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羟基-C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-和Het¹¹；R⁹表示氢或C_1-4烷基-；R¹⁰表示Het⁴或被C_1-4烷基磺酰基-取代的C_1-4烷基-；R¹¹表示氢、C_1-4烷基-或C_1-4烷基-氧基-羰基-；R¹²表示氢、C_1-4烷基-、C_1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C_1-6烷氧羰基-；R¹³表示氢、Het¹⁴C_1-4烷基、任选被苯基取代的C_1-6烷氧羰基或者R¹³表示Ar⁶-磺酰基或Het²⁴-C_1-4烷基羰基；R¹⁴和R¹⁵各自独立地选自氢、C_1-4烷基、Het¹⁵-C_1-4烷基-或C_1-4烷氧基C_1-4烷基-；R¹⁶和R¹⁷各自独立地表示氢、C_1-4烷基或被羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或苯基取代的C_1-4烷基；或者R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；R¹⁸表示氢或任选被羟基或苯基取代的C_1-4烷基；R¹⁹表示氢或C_1-4烷基；R²⁰表示氢或C_1-4烷基；R²¹表示氢、C_1-4烷基、Het²³-C_1-4烷基羰基-或者R²¹表示任选被羟基、嘧啶基、二甲胺或C_1-4烷氧基取代的单或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-羰基-；R²²表示氢或任选被羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基；R²³表示任选被羟基-、C_1-4烷氧基-或Het²⁵取代的C_1-4烷基；当R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基时，R²³还可表示氢；R²⁵和R²⁶各自独立地表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R²⁷和R²⁸各自独立地表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；或对于那些式(I)化合物，其中Het²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR²⁷R²⁸-C_1-4烷基取代的硫代吗啉基的杂环，所述R²⁷和R²⁸各自独立地表示C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R²⁹和R³⁰各自独立地表示氢、氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-、或任选被一个或多个选自NR³¹R³²、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C_1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；R³¹和R³²各自独立地表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R³³表示氢或C_1-4烷基；R³⁴表示C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R³⁵表示氢或C_1-4烷基；R³⁶表示C_1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、C_1-4烷基羰基-、C_1-4烷氧羰基-或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R³⁷和R³⁸各自独立地表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基-、Het¹²或被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基-、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基；R³⁹和R⁴⁰各自独立地表示氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一个或多个选自NR³¹R³²、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C_1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；Het¹表示噻唑基或2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基，其中所述Het¹任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自下列的取代基取代：氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het²表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het²任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、NR²⁹R³⁰、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基磺酰基或任选被一个或多个选自NR²⁷R²⁸、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被C_1-4烷氧基-取代的C_1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；或者Het²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基的杂环，其中所述Het²任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：任选被一个或多个选自NR²⁷R²⁸、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被C_1-4烷氧基-取代的C_1-4烷氧基-，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；Het³表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het³任选被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：羟基-、氨基、C_1-4烷基-、C_3-6环烷基-C_1-4烷基-、氨基磺酰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-、氨基-C_1-4烷基-、单或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基、NR³⁵R³⁶、C_1-4烷基-磺酰基-C_1-4烷基-或任选被C_1-4烷氧基-或羟基取代的C_1-4烷氧基-；或者Het³表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het³被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：NR³⁵R³⁶、C_1-4烷基-磺酰基-C_1-4烷基-或任选被C_1-4烷氧基-或羟基取代的C_1-4烷氧基-；Het⁴表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het⁴被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：C_1-4烷基-磺酰基-C_1-4烷基-、任选被C_1-4烷氧基-或羟基取代的C_1-4烷氧基-；Het⁵表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het⁵任选被羟基、氨基、单或二(C_1-4烷基)-氨基-、C_1-4烷基取代，Het⁶和Het⁷各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基-和C_1-4烷基-的取代基取代；Het⁸表示选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮杂环丁烷基或2-氮杂环丁烷酮基的杂环，其中所述Het⁸任选被下列取代基取代：氨基磺酰基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-，或任选被一个或多个选自氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基-、NR³³R³⁴、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C_1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；或者Het⁸表示选自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的杂环，其中所述Het⁸被下列取代基取代：氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基-，或被一个或多个选自NR³³R³⁴、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羟基-、C_1-4烷氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基，或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；Het⁹和Het¹⁰各自独立地表示选自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自羟基-、氨基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基-和C_1-4烷基-的取代基取代；Het¹¹表示2-咪唑烷酮基-或Het¹²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het¹²任选被一个或可能两个或多个选自羟基、氨基或C_1-4烷基-的取代基取代；Het¹³表示选自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氢-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基的杂环；Het¹⁴和Het¹⁵各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het¹⁴和Het¹⁵任选被一个或可能两个或多个选自羟基、氨基或C_1-4烷基的取代基取代；Het¹⁶表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环；Het²⁰表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het²¹表示吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het²²表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Het²³和Het²⁵各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中所述Het²³任选被一个或可能两个或多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；Het²⁴表示吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Ar⁴、Ar⁵或Ar⁶各自独立地表示任选被硝基、氰基、C_1-4烷基磺酰基-、C_1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C_1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C_1-4烷氧基-或C_1-4烷基取代的苯基，优选地，Ar⁴或Ar⁵各自独立地表示任选被氰基取代的苯基；进一步特征在于Y表示-C_1-2烷基-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-；Het¹表示任选被一个或可能两个、三个、四个或多个选自氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼杂-1，3-二氧杂环戊烷基；R¹³表示任选被苯基取代的C_1-4烷氧羰基，或R¹³表示Ar⁶-磺酰基或Het²⁴-C_1-4烷基羰基；或R⁴表示被至少一个选自C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-、NR³⁷R³⁸-羰基氧基-、Het⁵-羰基氧基-、NR⁷R⁸、NR⁹R¹⁰-羰基-、Het³-羰基-、Het¹³-氧基-或Het²-的取代基取代的C_1-4烷氧基；其中R⁸表示Het⁷-氨基羰基-；Het⁹-氧基羰基-；Het¹⁰-磺酰基-；C_1-4烷氧羰基；单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-；被C_1-4烷基磺酰基-取代的单或二(C_1-4烷基)氨基羰基；或任选被一个或多个选自C_1-4烷基磺酰基、羟基-和C_1-4烷氧基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；或R⁸表示被一个或多个选自羟基C_1-4烷基磺酰基-、NR²⁵R²⁶、氨基羰基氧基-、C_1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基-和Het¹¹的取代基取代的C_1-4烷基；Het¹³表示任选被苯基取代的C_1-6烷氧羰基，或R¹³表示Ar⁶-磺酰基或Het²⁴-C_1-4烷基羰基；特别是吗啉基-C_1-4烷基；且Het²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或硫代吗啉基的杂环，所述Het²被一个或可能两个或多个选自下列的取代基取代：被一个或多个选自NR²⁷R²⁸、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-；或任选被C_1-4烷氧基-取代的C_1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基；或者Het²表示任选被下列取代基取代的1，1-二氧代硫代吗啉基：任选被一个或多个选自NR²⁷R²⁸、C_1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和单或二(C_1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C_1-4烷基-；或任选被C_1-4烷氧基-取代的C_1-4烷氧基-；或任选被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷氧羰基；或任选被一个或多个选自羟基-、C_1-4烷氧基-和C_1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C_1-4烷基羰基。