新的LHRH拮抗剂

摘要

本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用以及抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌以及与生殖有关的性激素依赖相关疾病的用途。

主权项

1、式(I)所示化合物或其立体异构体，或其无生理毒性的盐，R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa₃-Ser-Xaa₅-Xaa₆-Leu-Xaa₈-Pro-D-Ala-B                          式(I)其中R为H-、HC(O)-、R₁C(O)-、R₂O-NR₁-C(O)-、R₁R₂P(O)-、R₁N(R₂N)P(O)-、R₁O(R₂N)P(O)-、R₁O(R₂O)P(O)-、或者R₁R₂NC(O)-，其中，R₁和R₂分别为H，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₆直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷硫基，C₃-C₈环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，C₃-C₈杂环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，或Y，其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；每个n独立地为0，1，2，3，或4；Y为结构(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)：每个m独立地为0，1，2，3，或4；B为-OH，-NR₁₉R₂₀，-NHNR₁₉R₂₀或Y；R₃-R₂₀相互独立地为H-、HC(O)-、R₁C(O)-、或者R₁R₂NC(O)-，其中，R₁和R₂分别为H，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₆直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷硫基，C₃-C₈环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，C₃-C₈杂环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，或Y，其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；杂环基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；每个n独立地为0，1，2，3，或4；Xaa₃为D-Phe；Xaa₅，Xaa₆和Xaa₈各自独立地为L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Uph、Arg、Gln、Asn、或者Mph中的任何一种；或者Xaa₅，Xaa₆或Xaa₈相互独立地为以下结构：(II)(D-或L-型)                                (III)(D-或L-型)(IV)(D-或L-型)其中，Q为-H，-NR₂₁R₂₂，-NHC(O)NR₂₁R₂₂，-C(O)NR₂₁R₂₂，-NH-C(O)R₂₃，或Y；W为-CH₂N(iPr)₂，-CH₂NR₂₄R₂₅，-NHC(NR₂₆)NR₂₄R₂₅，-NHC(O)NR₂₄R₂₅，或者-NH-C(O)R₂₇；Z为-NHC(NR₂₈)NHR₂₉，或Q；R₂₁-R₂₈相互独立地可分别为：H-、HC(O)-、R₁C(O)-、或者R₁R₂NC(O)-，其中，R₁和R₂分别为H，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₆直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₆直链或者支链烷硫基，C₃-C₈环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，C₃-C₈杂环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团；每个n独立地为0，1，2，3，或4。