| 主权项 |
1.一种具下列结构式之化合物, 或其医药可接受之盐或溶剂合物,其中 R为H或烷基, X为O或S, R1为H、烷基、环烷基、环烷基(C1-C4)烷基-、-CH2F、 -CHF2、-CF3、-C(O)烷基或-C(O)NR18R19, R3与R4系独立选自下列之群组成者:H、烷基、羟烷 基与-C(O)O烷基, R5与R6系独立选自下列之群组成者:H、烷基、羟烷 基、烷氧烷基、巯烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH 、-C(O)O烷基与-C(O)NR43R44, t为1或2, R7为H、烷基、烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基 、胺烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基, R8为H、烷基、烯基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基 、二羟烷基、烷基-NR18R19、氰烷基、卤烷基、R23- 杂芳基、R23-杂芳烷基、R36-杂环烷基、(R36-杂环烷 基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-基、(R17 -基)烷基、R17-氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、烷基-C (O)-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基 -C(O)-(R36-杂环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基- N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30) -C(O)-(氟烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-环烷基)、-烷 基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳 基)、-烷基-N(R30)-C(O)-伸烷基-(R23-杂芳基)、-烷基- NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R 23-杂芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-杂芳 基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫烷基-、-烷基-SO2- 烷基-(R35-苯烷基)-S-烷基-(羟烷基)-S-烷基-(烷氧烷 基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羟烷基、经R17- 氧基取代之二羟烷基、经R17-苯基取代之二羟烷基 、经R17-苯基取代之烷氧烷基、经-CO2烷基取代之(R 17-苯基)烷基、经-C(O)N(R30)2取代之(R17-苯基)烷基、 经(R23-杂芳基) 与-C(O)-NR37R38取代之烷基、经CO2烷基取代之卤烷基 、R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、 或R7与R8与其所附接之氮原子一起形成选自下列之 群组成之环系统: ,其中 包括融 合于六氢啶基或咯啶基环之R35-取代之5或6-员 杂芳基, p为0或1, q为0或1, 虚线代表视情形之双键, R9为H、卤基、烷基、环烷基、-CH2F、-CHF2或CF3, R10、R11与R13系独立选自下列之群组成者:H与卤基, R12系1-3个独立选自下列之群组成之取代基:H、烷 基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷 基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基 、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23杂芳基)、 -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基 、R35-杂芳烷基、R35-杂芳氧基、-C(O)-杂环烷基、-O -C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(= NH)NH2与 ;或两个在相同碳上之R12取代基形成=O、=NOR30或=CH2 , R14为1或2个独立选自下列之群组成之取代基:H、OH 、卤基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-CF3 、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18 R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基 、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH 2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n -C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-杂芳基)、- (CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-( CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基) 、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R 19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)环烷基、-(CH 2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、-(CH2)n -N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R 20)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基 、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基 、(R23-杂芳基)胺基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(R23- 杂芳基)、-C(=NOR30)-(R17-苯基)、-C(=NOR30)-(R23-杂芳基 )、吗基、硫吗基、 w为0或1, 或两个R14取代基与其二者所附接之碳形成-C(=NOR30) -或-C(O)-, 个别的n为独立之0、1、2或3, R15为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、 烷氧烷基、卤烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-环烷基) 、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-伸烷基-(R35-苯基)、R17- 苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-杂芳基 、-(CH2)n-C(O)R18R19、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-CF3 、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)-烷基、-C(O)-(氟 烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)(R23- 杂芳基)、-C(O)-羟烷基、-C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R39- 环烷基)、-C(O)-伸烷基-(R17-苯基)、-C(O)-伸烷基-(R23 -杂芳基)、-C(O)-伸烷基-S-C(O)烷基、-C(=S)-(R17-苯基) 、经R17-苯基取代之羟烷基、经 R23-杂芳基取代之羟烷基、经R17-苯基取代之烷氧 烷基、经R23-杂芳基取代之烷氧烷基、 其中Z为0、1或2, R16为1至4个独立选自下列之群组成之取代基:H、烷 基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、 羟烷基、烷氧烷基与-C(O)O烷基,或两个R16基与其二 者所附接之碳形成-C(O)-, R17为1至3个独立选自下列之群组成之取代基:H、卤 基、烷基、环烷基、-OH、羟烷基、烷氧基、烷氧 烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)-烷基、-C(O)-(R35-苯基) 、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、- 烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-杂芳基、R 35-杂芳氧基、R36-杂环烷基、-C(O)-(R36-杂环烷基)、 羟烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-环烷基)与-C(=NOR 30),或两个相邻碳原子上之R17取代基一起形成-O-CH2 -O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-, R18与R19系独立选自下列之群组成者:H、烷基、羟 烷基、烷氧烷基、卤烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷 基、基与环烷基, R20为H、烷基或环烷基, R22为1至4个独立选自下列之群组成之取代基:H、烷 基、羟基、烷氧基、卤基、-CF3、-NH2与R35-苯基, R23为1至4个独立选自下列之群组成之取代基:H、烷 基、羟基、烷氧基、卤基、-CF3、-NR18R19-、-CN、-C( O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-杂 芳基、吗基与-(CH2)n-C(O)-N(R30)2, R24为H、OH或烷氧基,或当选择性之双键存在时,R24 与相邻之碳原子形成双键, R25为H或R35-苯基, R27为1至3个独立选自下列之群组成之取代基:H、卤 基、OH、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、卤 烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O) -(R36-杂环烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R23-杂 芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23- 杂芳基)胺基NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n -N(R30)-C(O) 烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O) 烷氧烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)- (R2-杂芳基)、-(CH2)n-N(R3O)-C(O)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N (R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n -N(R30)-C(O)O-(R39-环烷基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)O-伸烷基- 环烷基、-(CH2)n -N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-S( O)2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 与 或两个R27基与其二者所附接之碳形成-C(=NOR30)-或-C (O)-, R28为H、烷基、R35-基或-烷基-C(O)O-烷基, R29为烷基、卤烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3 、-C(O)-(R12-环烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂 芳基)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯 基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-杂 芳基, R30为独立选自下列之群组成之基:H、烷基、R35- 基与R35-苯基, R31为H、烷基、R35-基或苯氧烷基, R33为H、OH或烷氧基, R34为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-C(O)O烷基, R35为1至3个独立选自下列之群组成之取代基:H、卤 基、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基与-N(R43)(R44) , R36为1至2个独立选自下列之群组成之取代基:H、烷 基、R17-苯基、-OH、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基 与-NR18R19,或两个R36基与其二者所附接之碳形成-C(= NOR30)-或-C(O)-, R37与R38系独立选自下列之群组成者:H与烷基,或R37 与R38一起为-(CH2)3-或-(CH2)4-,并一起与其所附接之 氮形成一个环, R39为H、OH、烷基、烷氧基或CF3, R40为-OR30或-NHC(O)烷基, R41为H或-SO2烷基, R42为-(CH2)n-(R35-苯基)、-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-C(O)O烷 基或-C(O)烷基, R43与R44系独立选自下列之群组成者:H与烷基,而且 R45为1或2个独立选自下列之群组成之取代基:卤基 、烷氧烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-杂芳基与环 烷基, 其中 烷基包括1至6个碳原子, 环烷基包括3至10个碳原子, 烯基包括2至6个碳原子, 杂芳基意指具5至10个原子的单环、双环或苯并融 合之杂芳香基,其包括2至9个碳原子与1至4个独立 选自N、O及S所组成之群之杂原子,其限制条件为该 环不包括相邻之氧与/或硫原子,且亦包括环氮之N- 氧化物;及 杂环烷基意指包括3至10个环原子之非芳香性饱和 单环或多环系统,其中该环系统中至少一个原子系 独立选自N、O、S及其组合所组成之群,其限制条件 为该环系统中没有相邻的氧与/或硫原子。 2.如请求项1之化合物,其中X为O。 3.如请求项2之化合物,其中 为 。 4.如请求项3之化合物,其中R10、R11与R13个别为H,R1 为H、烷基、环烷基或-CF3;而R9为H、烷基或-CF3。 5.如请求项4之化合物,其中R10、R11与R13个别为H,R1 为烷基;而R9为-CF3。 6.如请求项5之化合物,其中t为1、R5为H、R6为H、烷 基或羟烷基;而R3与R4个别为H或烷基。 7.如请求项6之化合物,其中R7为H、烷基、环烷基、 羟烷基或烷氧烷基,而R8为R12-环烷基、(R12-环烷基) 烷基、R45-羟烷基、R17-苯基、(R17-苯基)-烷基、R23- 杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19 、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基) 、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂 芳基)、 8.如请求项7之化合物,其中R8为R12-环烷基、R45-羟 烷基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷 基、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-烷 基、 其中p为0,或 , 其中p为1。 9.如请求项8之化合物,其中R12为OH、-(CH2)n-N(R30)-C(O) -环烷基或-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基),R45为R17-苯基或R 29为杂芳基、-C(O)烷基或-C(O)环烷基。 10.如请求项6之化合物,其中R7与R8与其所附接之氮 形成 11.如请求项10之化合物,其中R7与R8 形成 ,该视情形之双键 不存在,而R14系选自下列之群组成者:H、OH、烷氧 基、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、R23-杂芳基与(R23-杂 芳基)-烷基,或其中R7与R8 形成 ,R15系选自下 列之群组成者:烷基、R17-苯基、R23-杂芳基、-C(O) 烷基、-C(O)(氟烷基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-烷氧 烷基、-C(O)-(R38-环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-NR18R19与 ;而R16系选自下列之 群组成者:H与烷基;或两个R16与其所附接之碳形成- C(O)-。 12.如请求项10之化合物,其中R7与R8 形成 ,q为1,而R27 为1、2或3个独立选自下列之群组成之取代基:H、OH 、烷基、烷氧基、烷氧烷基、R17苯基、-C(O)OH、-C( O)O烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)胺基与-(CH2)n-N(R 30)-C(O)(环烷基),其中n为0。 13.如请求项10之化合物,其中R7与R8 形成 ,其中p为0,R34 为H,而R35为1或2个独立选自下列之群组成之取代基 :H、OH、卤基与烷基。 14.如请求项10之化合物,其中R7与R8 形成 ,其中p为0,B 为唑基或唑基环,而R35为1或2个独立选自下列 之群组成之取代基:H与烷基。 15.如请求项7之化合物,其中R7为H或烷基,而R8为(R17- 苯基)烷基、R45-羟烷基或-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基), 其中R45为R17-苯基,杂芳基为啶基、嘧啶基、 基、基、苯并吩基或苯并喃基;R17为1-3 个独立选自下列之群组成之取代基:卤素、OH、烷 氧基与烷基;而R23为1或2个独立选自下列之群组成 之取代基:H、烷基、烷氧基与卤素。 16.如请求项1之化合物,其系选自下列之群组成者: 17.如请求项1而具下式之化合物, 18.如请求项1而具下式之化合物, 19.如请求项1而具下式之化合物, 20.如请求项1而具下式之化合物, 21.如请求项1而具下式之化合物, 22.如请求项1而具下式之化合物, 23.如请求项1而具下式之化合物, 24.如请求项1而具下式之化合物, 25.如请求项1而具下式之化合物, 26.一种用于治疗PDE4中介之疾病或症状之医药组合 物,包括有效量之如请求项1之化合物与医药可接 受之载体。 27.一种如请求项1之化合物于制备治疗PDE4中介之 疾病之药物之用途。 28.如请求项27之用途,其中该PDE4中介之疾病系选自 下列之群组成者:过敏与发炎性疾病、CNS疾病与糖 尿病。 29.如请求项28之用途,其中该PDE4中介之疾病系COPD 、气喘、发炎性肠疾、皮肤炎、多发性硬化症、 关节炎、巴金森氏症、阿兹海默症、轻度认知受 损、忧郁症或焦虑。 30.如请求项27之用途,其中该PDE4中介之疾病系狗之 皮肤炎或马之再发性气道疾病。 31.如请求项27之用途,其中该药物进一步包括至少 一种选自下列之群组成之其他药物:修正疾病的抗 风湿性药物、非类固醇抗发炎药、COX-2选择性抑 制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物 反应修饰剂与其他抗发炎药,或有效治疗PDE4中介 疾病之治疗剂。 |
