氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途

摘要

本发明公开了用作药物的通式(I)的化合物，其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员－11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团：－N(R6)－、－NH－烷基－、亚烷基、－O－、－C(O)－、－S(O)n－、－N(R6)－C(O)－、－NH－CO－烷基－、－N(R6)－C(O)－N(R6′)－、－N(R6)－C(S)－N(R6′)－、－N(R6)－C(O)O－、－N(R6)－SO2－、－N(R6)－SO2－N(R6′)－、－C(O)－N(R6)－、－SO2－NR6－、和－C(O)O－；L1表示单键或亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基；R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基、－SO2R9；－C(O)R9；－C(O)OR9；－C(O)NR1OR11，－C(S)NR10R11和－SO2NR10R11；R2表示氢原子、烷基、烯基、炔基和环烷基；或者R1和R2与N、或NR12与L1一起形成含O、N和S的饱和或不饱和的杂环；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基；R4、R4’和R4”表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团、氧代基；或者R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子一起形成含有O、S、N的环；L2选自单键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、－O－、－NR17－、－C(O)－和SO2基团；Y表示含有O、S、N的N－杂环；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。

主权项

1.通式(I)的化合物：其中：p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团：-N(R6)-、-NH-烷基-、亚烷基、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-NH-CO-烷基-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-C(S)-N(R6′)-、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-、-N(R6)-SO2-N(R6′)-、-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-、和-C(O)O-；L1表示单键或者下列二价基团：亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所有基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；亚苯基和亚杂芳基，这后两个基团任选地用选自R8的值的一个或多个取代基取代；基团NR1R2如下：或者，R1和R2可以相同或不同，以使：R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；-SO2R9；-C(O)R9；-C(O)OR9；-C(O)NR10R11，-C(S)NR10R11和-SO2NR10R11；以及R2表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)OR13；-C(0)NR15R16；-S(O)nNR15R16；SF5；硝基；氰基；4员-7员杂环烷基，任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；值得一提的是，当A表示单环或者双环稠合11员基团时，R3更表示氧代、R4、R4’、R4”和R4，其可以相同或者不同，选自下面R4的定义值；R4表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；氧代基；应该理解的是，R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-10员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12；L2选自单键；亚烷基；亚烯基；亚炔基；亚环烷基；-O-；-NR17-；-C(O)-和SO2基团；Y表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的N-杂环，任选的1有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12和任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5的值；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8的值；-OR18；-NR19R20；-NR19COR20；-NR19CONR19′R20；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21；-CONR22R23；-S(O)nR18；SO2NR22R23；氰基；硝基；R6是：或者，R6表示氢原子；烷基、烯基、炔基、酰基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；或者，R6和NR1R2一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R6和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R6’可以和R6相同或者不同，选自R6的值；R7表示卤原子；烷基；环烷基；环烷基烷基；羟基；烷氧基；环烷氧基；氰基；-CF3；-NR24R25；-NR26COR27；-NR26CONR26′R27；-NR26-S(O)2-R27；-NR26-S(O)2-NR26′R27；-COOR26；-COR26；-CO(NR24R25)；S(O)nR26；-S(O)2NR24R25；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8可以和R7相同或者不同，代表和R7相同的值，另外代表卤素原子；硝基；-OCF3；亚烷基二氧基；二氟亚甲基二氧基；苄基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R9可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R10和R11互相可以相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R12表示氢原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH、烷氧基和二烷基氨基基团；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R13可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R14可以和R13相同或者不同，表示和R13相同的值，也表示C(O)R28；C(O)N28R29；SO2R28和SO2NR28R29；R13和R14可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R15和R16可以互相相同或者不同，也可以和R13相同或者不同，选自和R13相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R17表示氢原子、烷基或者环烷基；R18可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19和R20可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R21可以和R13相同或者不同，代表和R13相同的值，也表示氢；R22和R23可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R24和R25可以相同或者不同，代表氢原子或者烷基、烯基或者炔基，所述基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24和R25可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R26表示氢原子或者烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团；R27可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R26和R27也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R28可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R29可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R30可以和R26相同或者不同，表示和R26相同的值；n表示整数0、1和2；式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。