作为磷脂酰肌醇(PI)3－激酶抑制剂的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌症治疗中的用途

摘要

本发明涉及式(I)嘧啶衍生物、其制备方法、包含式(I)嘧啶衍生物的药物组合物及其在制备用于在温血动物例如人体内产生抗增殖作用的药物中的用途，其中p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹各自具有本发明说明书中定义的任何含义。

主权项

1.一种下式I的嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中p为1、2或3；各个R¹基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：Q²-X²-其中X²为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、N(R⁵)CON(R⁵)、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、OC(R⁵)₂、SC(R⁵)₂和N(R⁵)C(R⁵)₂，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基；Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_p为(1-3C)亚烷二氧基，其中R¹取代基中任何CH、CH₂或CH₃基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：-X³-Q³其中X³为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁶)、CO、CH(OR⁶)、CON(R⁶)、N(R⁶)CO、N(R⁶)CON(R⁶)、SO₂N(R⁶)、N(R⁶)SO₂、C(R⁶)₂O、C(R⁶)₂S和C(R⁶)₂N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-8C)烷基；Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R¹上的取代基中任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：-X⁴-R⁷其中X⁴为化学键或者选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-8C)烷基；R⁷为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：-X⁵-Q⁴其中X⁵为化学键或者选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-8C)烷基；Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R¹上的取代基中任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中R¹取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁰)、CO、CH(OR¹⁰)、CON(R¹⁰)、N(R¹⁰)CO、N(R¹⁰)CON(R¹⁰)、SO₂N(R¹⁰)、N(R¹⁰)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基；R²为氢或(1-8C)烷基；q为0、1、2、3或4；各个R³基团可以相同或不同，并且为(1-8C)烷基或下式的基团：-X⁶-R¹¹其中X⁶为化学键或者选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基；R¹¹为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；r为0、1或2；各个R⁴基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X¹选自CO、N(R¹³)CO、CON(R¹³)、N(R¹³)CON(R¹³)、N(R¹³)COC(R¹³)₂O、N(R¹³)COC(R¹³)₂S、N(R¹³)COC(R¹³)₂N(R¹³)和N(R¹³)COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基；Q¹为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q¹上任何CH、CH₂或CH₃基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中Q¹上任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：-X⁷-R¹⁴其中X⁷为化学键或者选自O和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-8C)烷基；R¹⁴为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：-X⁸-Q⁵其中X⁸为化学键或者选自O、CO和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-8C)烷基；Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q¹基团上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中Q¹基团上任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁶)、N(R¹⁶)CO、CON(R¹⁶)、N(R¹⁶)CON(R¹⁶)、CO、CH(OR¹⁶)、N(R¹⁶)SO₂、SO₂N(R¹⁶)、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁶为氢或(1-8C)烷基。