果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂

摘要

描述了式I化合物、它们的前体药物和盐、它们的制备和它们的应用。

主权项

1.式(I)化合物：式I其中：R¹¹选自下组：C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀环烷基、单环芳基、二环芳基、单环杂芳基和二环杂芳基，可选地被下列基团取代：卤素、OH、C₁-C₄烷氧基、氰基、烷基、芳基、NR³₂、NR⁴₂、吗啉代、吡咯烷基、NMe₂和全卤代烷基；Y独立地选自下组：-O-和-NR⁶-；若Y是-O-，则附着于-O-的R¹独立地选自下组：-H、可选被取代的芳基、可选被取代的-烷基芳基、-C(R²)₂OC(O)NR²₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)OR³和-烷基-S-C(O)R³；若Y是-NR⁶-，则附着于-NR⁶-的R¹独立地选自下组：-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR³；或者若一个Y-R¹是-NR¹⁵(R¹⁶)，则另一个Y-R¹是-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；或者两个Y-R¹都是-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴；或者若任一Y独立地选自-O-和-NR⁶-，则R¹和R¹一起是其中V、W和W’独立地选自下组：氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选被取代的1-烯基和可选被取代的1-炔基；或者V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成含有5-7个原子、可选1个杂原子的环状基团，其被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基或芳氧基碳酰氧基，取代基附着于距离两个附着于磷的Y基团三个原子的碳原子；或者V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有1个杂原子的环状基团，其在附着于磷的Y的β和γ位与芳基稠合；或者V和W一起经由另外3个碳原子连接构成可选被取代的环状基团，含有6个碳原子，并且被一个选自下组的取代基取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基、烷硫基碳酰氧基和芳氧基碳酰氧基，取代基附着于所述距离附着于磷的Y三个原子的碳原子之一；或者Z和W一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有一个杂原子的环状基团，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者W和W’一起经由另外2-5个原子连接构成可选含有0-2个杂原子的环状基团，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；Z选自下组：-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR²₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR²₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²；n是整数1至3；p是整数2或3；q是整数1或2；其条件是：a)V、Z、W、W’不都是-H；且b)若Z是-R²，则至少V、W和W’之一不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；R²选自下组：R³和-H；R³选自下组：烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；每个R⁴独立地选自下组：-H和烷基，或者R⁴和R⁴一起构成环状烷基；R⁶选自下组：-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳酰氧基烷基和低级酰基；每个R¹²和R¹³独立地选自下组：H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者R¹²和R¹³一起经由2-6个原子、可选包括1-2个选自O、N和S的杂原子连接构成环状基团；每个R¹⁴独立地选自下组：-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、-NR²OR¹⁹和-SR¹⁷；R¹⁵选自下组：-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R¹⁶一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；R¹⁶选自下组：-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R¹⁵一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；每个R¹⁷独立地选自下组：低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者N上R¹⁷和R¹⁷一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；R¹⁸独立地选自下组：H、低级烷基、芳基和芳烷基，或者与R¹²一起经由1-4个碳原子连接构成环状基团；每个R¹⁹独立地选自下组：-H、低级烷基、低级芳基、低级杂环烷基、低级芳烷基和COR³；或者其药学上可接受的前体药物或盐。