环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物作为CRF受体拮抗剂

摘要

本发明的目的是提供一种有效地作为被认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂的CRF受体拮抗剂和/或受体激动剂，所述的疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。上式[I]所示的环氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物对CRF受体和/或δ受体具有高亲合力，并可有效对抗被认为与CRF有关的疾病。

主权项

1.一种下式[I]所示的环氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物：其中所述的环氨基由下式[II]所表示：其中，所述的环氨基是3-至8-元饱和环胺或者在环胺的任何两个不同的碳原子之间用C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥连的3-至8-元饱和环胺，所述环胺在该环胺的相同或不同的碳原子上独立地被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X所表示的基团、R4和R5所取代；X是-CO2R9、-CON(R10)R11、-P(＝O)(R12)R13或-S(＝O)kR14；Y是N或CR15；R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；R2是氢或C1-5烷基；R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；m是选自0、1、2、3、4和5的整数；n是0或1；条件是当X是-CO2R9或-CON(R10)R11且n是0时，m为选自1、2、3、4和5的整数；R4是氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或C1-5烷基；R5是氢或C1-5烷基；R6是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R16)R17；R7和R8相同或不同，并独立地为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R18)R19、-CO2R20、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R7和R8一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；R9是氢、C1-20烷基、芳基、C3-8环烷基或-CHR1aOC(＝O)-A1-R1b，其中所述C1-20烷基任选地含有一至四个双键和/或一至四个三键，和/或所述C1-20烷基任选地被选自羟基、卤素、氰基、C1-0烷氧基、C1-5 烷氧基羰基、C3-8环烷基、-C(＝O)N(R2a)R2b、-N(R3a)R3b和芳基中的一个取代基所取代，所述的芳基任选地被一个或多个相同或不同并选自卤素、C1-5烷基和C1-5烷氧基的取代基所取代)；R1a是氢或C1-5烷基；A1是氧或单键；R1b是C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R2a和R2b相同或不同，并独立地为氢或C1-3烷基；R3a和R3b相同或不同，并独立地为氢或C1-3烷基；或R3a和R3b一起形成-(CH2)s-A2-(CH2)t-；A2是亚甲基、氧、硫、NR4a或单键；R4a是氢、C1-5烷基或苄基；s和t相同或不同，并独立地为选自1、2或3的整数；R10是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R11是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基或-CHR5a-(CH2)u-C(＝O)R5b；或R10和R11一起形成-(CH2)v-A3-(CH2)w-；R5a是氢、C1-5烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-5烷基任选地被选自芳基、杂芳基、羟基、羟基羰基、4-羟基苯基、C1-5烷氧基、氨基、胍基、巯基、C1-5烷硫基或氨基羰基的一个取代基所取代，或者R10和R5a一起形成-(CH2)p-；p是3或4；u是0或1；R5b是羟基、C1-5烷氧基、苄氧基或-N(R6a)R6b；R6a和R6b相同或不同，并独立地为氢或C1-3烷基；v和w相同或不同，并独立地为选自1、2或3的整数；A3是亚甲基、氧、硫或NR7a；R7a是氢、C1-5烷基或苄基；R12和R13相同或不同，并独立地为-OR21或-N(R22)R23；R14是-OR21或-N(R22)R23；k是1或2；R15是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R24；R16和R17相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R18和R19相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R20是氢或C1-5烷基；R21是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R22和R23相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R24是氢或C1-5烷基；Ar是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基是未取代的，或被一个或多个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R25、-C(＝O)R26、-CON(R27)R28、-OC(＝O)R29、-NR30CO2R31、-S(O)rN(R32)R33、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R34)R35；R25是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R26是氢或C1-5烷基；R27和R28相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；R29是氢或C1-5烷基；R30是氢或C1-5烷基；R31是氢或C1-5烷基；R32和R33相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；r是1或2；R34和R35相同或不同，并独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基。