修饰和嵌合的超抗原及其用途

摘要

一种由一个寻靶部分和一个修饰的超抗原共同形成的结合物，其特征在于，该超抗原是一种野生型超抗原(SA Ⅰ)，其中在决定与TCR，优选地是TCR Vβ结合并激活T细胞的一个超抗原区域中(区域Ⅰ)，一个氨基酸残基已被另一氨基酸残基取代了，而仍然保持着激活T细胞亚群的能力。在一个优选的实施方案中，该修饰超抗原是由至少二个野生型超抗原(SA Ⅰ，SA Ⅱ等)共同形成的嵌合体，其特征在于，在决定与TCR结合，并激活T细胞的一个区域中，一个或几个氨基酸残基已在不同的野生型超抗原间交换了。一种利用修饰/嵌合超抗原的治疗方法如在以前的文章中已详细说明。一种用作药剂的抗体制备物此抗体中提供链间二硫键的半胱氨酸残基已被突变，以便阻止链间二硫键桥的形成。优选地是突变成丝氨酸残基。

主权项

1.一种结合物，是由a)一个被修饰的野生型超抗原和b)一个寻靶部分共同形成的，其特征在于所述的被修饰的超抗原是SEE，其中区域A中的一个或多个氨基酸残基被来自于SEA中相应位置的一个或多个氨基酸残基取代，该区域A存在于T细胞受体结合位点内，并且决定与TCR Vβ链的结合和T细胞激活，并且其中SEQ ID NO 8的第20、21、24和27位的至少一个氨基酸残基不同于未修饰的SEE，并且修饰的超抗原具有至少一种以下取代：SEQ ID NO 8的第20位被取代为甘氨酸或甘氨酸的保守取代；SEQ ID NO 8的第21位被取代为苏氨酸或苏氨酸的保守取代；SEQ ID NO 8的第24位被取代为甘氨酸或甘氨酸的保守取代；SEQ ID NO 8的第27位被取代为赖氨酸或赖氨酸的保守取代；这样所述被修饰的超抗原与SEE相比具有改进的诱导T细胞的细胞毒性的能力，并且与SEA相比具有降低的血清反应性，并且所述被修饰的超抗原进一步含有一个使其与上述任一种野生型超抗原相比结合MHC II类抗原的能力降低的突变。