具有抗增殖活性的3－氰基喹啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物及其N－氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式。式(I)的化合物抑制酪氨酸激酶。

主权项

1.下式(I)表示的化合物 其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中 Z表示O、NH或S； Y表示-C_3-9烷基-、-C_3-9烯基-、-C_1-5烷基-氧基-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR¹²-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-NR¹³-CO-C_1-5烷基-、-C_1-5烷基-CO- NR¹⁴-C_1-5烷基-、-C_1-6烷基-CO-NH-、-C_1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C_1-6烷基-、-NH-CO-C_1-6烷基-、-CO-C_1-7烷基-、-C_1-7烷基-CO-、C_1-6烷基 -CO-C_1-6烷基、-C_1-2烷基-NH-CO-CH₂R¹⁵-NH-； X¹表示直接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹⁰、-NR¹⁰-C_1-2烷基-、NR¹⁶-CO-、NR¹⁶-CO-C_1-2烷基、-O-N＝CH-或C_1-2烷基； X²表示直接键、O、-O-C_1-2烷基-、CO、-CO-C_1-2烷基-、NR¹¹、NR¹¹-C_1-2烷基-、NR¹⁷-CO-、NR¹⁷-CO-C_1-2烷基、Het²⁰-C_1-2烷基、-O-N＝CH-或C_1-2烷基； R¹表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基-、 被卤素取代的C_1-6烷氧基-、 被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C_1-4烷基； R²表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het¹⁶-羰基-、C_1-4烷 基氧基羰基-、C_1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰 基-、Het¹、甲酰基、C_1-4烷基-、C_2-6炔基-、C_3-6环烷基-、C_3-6环烷基 氧基-、C_1-6烷氧基-、Ar⁵、Ar¹-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C_1-6烷氧基-、 被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR⁴R⁵的取代基取 代的C_1-4烷基、 C_1-4烷基羰基-，其中所述C_1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多 个选自羟基或C_1-4烷基-氧基-的取代基取代； R³表示氢、羟基、Ar³-氧基、Ar⁴-C_1-4烷基氧基-、C_1-4烷基氧基-、 任选被Het¹²取代的C_2-4烯基氧基-；或R³表示被一个或当可能时被两 个或更多个选自C_1-4烷基氧基-、羟基、卤素、Het²、-NR⁶R⁷、-羰基- NR⁸R⁹或Het³-羰基-的取代基取代的C_1-4烷基氧基； R⁴和R⁵各自独立地选自氢或C_1-4烷基； R⁶和R⁷各自独立地选自氢、C_1-4烷基、Het⁸、氨基磺酰基-、单-或 二(C_1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、 羟基羰基-C_1-4烷基-、C_3-6环烷基、Het⁹-羰基-C_1-4烷基-、Het¹⁰-羰基-、 多羟基-C_1-4烷基-、Het¹¹-C_1-4烷基-或Ar²-C_1-4烷基-； R⁸和R⁹各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、Het⁴、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-、或多羟基-C_1-4烷基-； R¹⁰表示氢、C_1-4烷基、Het⁵、Het⁶-C_1-4烷基-、任选被Het⁷-C_1-4烷 基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-、C_2-4烯基磺酰基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基 或C_1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基； R¹¹表示氢、C_1-4烷基、C_1-4烷基-氧基-羰基-、Het¹⁷、Het¹⁸-C_1-4烷 基-、任选被Het¹⁹-C_1-4烷基氨基羰基-取代的C_2-4烯基羰基-、C_2-4烯基 磺酰基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或 更多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基； R¹²表示氢、C_1-4烷基、Het¹³、Het¹⁴-C_1-4烷基-、或任选被一个或当 可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C_1-4烷基氧基-的取代基 取代的苯基； R¹³和R¹⁴各自独立地选自氢、C_1-4烷基、Het¹⁵-C_1-4烷基-或C_1-4烷基 氧基C_1-4烷基-； R¹⁵表示氢，或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基 苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C_1-4烷基； R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自氢、C_1-4烷基、Het²¹-C_1-4烷基或C_1-4烷基 氧基C_1-4烷基； Het¹表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧 杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基 或吡咯烷基的杂环，其中所述Het¹任选被氨基、C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷基-、苯基、苯基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-单-或二(C_1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代； Het²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、 或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het²任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-、氨基C_1-4烷基-、单- 或二(C_1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代； Het³、Het⁴和Het⁸各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、 呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑 基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het³、Het⁴或Het⁸任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C_1-4烷基-、 C_3-6环烷基-C_1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或 氨基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het⁵表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het⁵任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷 基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het⁶和Het⁷各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述Het⁶和Het⁷任选被一个或当可能时被两个或更 多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷 基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het⁹和Het¹⁰各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪 基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、 二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het⁹或Het¹⁰任选被C_1-4烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基-或氨基-C_1-4烷基-取代； Het¹¹表示选自吲哚基或下式的杂环： Het¹²表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、 或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het¹²任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、羟基-C_1-4烷基-氧基-C_1-4烷基-、单-或二(C_1-4烷基)氨基-或单-或二(C_1-4烷基)氨基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het¹³表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het¹³任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷 基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het¹⁴表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中 所述Het¹⁴任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的 取代基取代； Het¹⁵和Het²¹各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选 自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多 羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het¹⁶表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C_1-4烷基的 取代基取代；和 Het¹⁷表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het¹⁷任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷 基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het¹⁸和Het¹⁹各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述Het¹⁸和Het¹⁹任选被一个或当可能时被两个或 更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代； Het²⁰表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 咪唑基或吡唑烷基的杂环，其中所述Het²⁰任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、羟基-C_1-4烷基-、C_1-4烷基氧基 C_1-4烷基或多羟基-C_1-4烷基-的取代基取代；和 Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴和Ar⁵各自独立地表示任选被氰基、C_1-4烷基磺 酰基-、C_1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C_1-4烷基、氨 基磺酰基-、羟基-、C_1-4烷基氧基-和C_1-4烷基取代的苯基。