丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是HCVNS3－NS4A蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及一种式I或式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其抑制丝氨酸蛋白酶的活性，特别是抑制丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶的活性。像这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期来起作用，可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含所述化合物的药学可接受的组合物，其离体使用或对遭受HCV感染的患者给药，和制备这些化合物的方法。本发明还涉及通过给患者服用包含本发明化合物的药物组合物来治疗HCV感染的方法。

主权项

1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X和X′都是氟；或X和X′独立地是C(H)、N、NH、O或S；以及X和X′与它们相连的碳原子一起形成具有至多4个独立选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子的5-至7-元饱和或部分不饱和环；其中任一原子任选被至多3个独立地选自J的取代基单取代或多取代；其中所述的环任选与第二个选自(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基和(C3-C10)杂环基的环稠合，其中所述的第二个环至多被3个独立地选自J的取代基取代；J是卤素、-OR′、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R′、氧代、硫代、＝N(R′)、＝N(OR′)、1，2-亚甲基二氧基、1，2-亚乙基二氧基、-N(R′)₂、-SR′、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-SO₃R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH₂C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)₂、-OC(O)N(R′)₂、-C(S)N(R′)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)₂、-N(R′)SO₂R′、-N(R′)SO₂N(R′)₂、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)₂、-N(R′)C(S)N(R′)₂、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)₂、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(R′)₂、-P(O)(OR′)₂或-P(O)(H)(OR′)；其中：R′独立地选自氢、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-、[(C3-C10)-环烷基-或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-杂环基-、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)-杂芳基-和(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基-；其中R′中至多5个原子任选且独立地被J取代；其中相连于同一原子的两个R′基团形成具有至多3个独立选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子的3-至10-元芳香族的或非芳香族的环，其中所述的环任选与一个(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任一环具有至多3个独立地选自J的取代基；Y和Y′独立地是氢、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-、(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C3-C10)-杂环基-；或(C5-C10)-杂芳基-；其中在Y和Y′中至多3个脂族碳原子可被O、N、NH、S、SO、或SO₂替代；其中Y和Y′各自独立地且任选被至多3个独立地选自J的取代基取代；R₁和R₃独立地是：(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-、[(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-]-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基-；其中在R₁和R₃中至多3个脂族碳原子可被选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子以化学上稳定的排列方式所替代；其中R₁和R₃各自独立地且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；R₂、R₄和R₇独立地是：氢、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基-；其中在R₂、R₄和R₇中至多2个脂族碳原子可被选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子以化学上稳定的排列方式所替代；其中R₂、R₄和R₇各自独立地且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；R₅和R₅′独立地是氢或(C1-C12)-脂族基，其中任一氢原子可任选被卤原子替代；其中R₅的任一末端碳原子任选被巯基或羟基取代；或R₅是Ph或-CH₂Ph且R₅′是H，其中所述Ph或-CH₂Ph基团任选被至多3个独立选自J的取代基取代；或R₅和R₅′与它们所连接的原子一起形成具有至多2个独立选自N、NH、O、SO和SO₂的杂原子的3-至6-元饱和或部分不饱和的环；其中所述的环具有至多2个独立选自J的取代基；W是：或其中R₆各自独立地是：氢、(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-、[(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-]-(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-杂环基-、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基-、(C5-C10)-杂芳基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基-，或连接同一氮原子的两个R₆基团与所述氮原子一起形成(C3-C10)-杂环；其中R₆任选被至多3个J取代基所取代；其中R₈各自独立地为-OR′；或R₈基团与硼原子一起形成(C3-C10)-元杂环，所述杂环含有除硼之外的至多3个选自N、NR′、O、SO和SO₂的其它杂原子；V是O或一条价键；和T是：(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-环烷基或-环烯基-、[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-杂环基-、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基-、(C5-C10)-杂芳基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基-；其中在T中至多3个脂族碳原子可被选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子以化学上稳定的排列方式所替代；其中T各自任选被至多3个J取代基所取代；条件是排除下列化合物：a)甘氨酸N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-1，1-二甲基乙基酯；b)N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-甘氨酸；c)N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-甘氨酰胺；d)N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-N，N-二甲基-2-苯基-甘氨酰胺；e)N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基-甘氨酰胺；f)甘氨酸(2S)-N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-1，1-二甲基乙基酯；g)(2S)-N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-甘氨酸；h)(2S)-N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-2-苯基-甘氨酰胺；i)(2S)-N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-N，N-二甲基-2-苯基-甘氨酰胺；j)(2S)-N-乙酰基-L-亮氨酰-(2S)-2-环己基甘氨酰-(3S)-6，10-二硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-氨基-2-氧己酰甘氨酰-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基-甘氨酰胺；k)N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-[1-[氧(2-丙烯基氨基)乙酰基]丁基]-，双(1，1-二甲基乙基)酯-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]]壬烷-8-酰胺；l)N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-[1-[氧(2-丙烯基氨基)乙酰基]丁基]-，2-(1，1-二甲基乙基)酯-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-酰胺；m)N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-[1-[氧(2-丙烯基氨基)乙酰基]丁基]-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-酰胺；n)N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-2-环己基甘氨酰-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羰基-3-氨基-2-氧己酰基-甘氨酸；o)N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-2-环己基甘氨酰-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羰基-3-氨基-2-氧己酰基甘氨酰-2-苯基-甘氨酰胺；p)甘氨酸N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-2-环己基甘氨酰-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羰基-3-氨基-2-氧己酰基-1，2-双(1，1-二甲基乙基)-7-(2-丙烯基)酯；和q)甘氨酸N-乙酰基-L-α-谷氨酰-L-α-谷氨酰-L-缬氨酰-2-环己基甘氨酰-(8S)-1，4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羰基-3-氨基-2-氧己酰基-1，2-双(1，1-二甲基乙基)酯。