5-苯基-嘧啶衍生物5-PHENYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES

摘要

本发明系有关通式如下之化合物及其医药上可接受之酸加成盐其中 R1为氢或卤素； R2为氢，卤素，较低碳烷基或较低碳烷氧基； R3为卤素，三氟甲基，较低碳烷氧基或较低碳烷基； R4/R4'彼此各别为氢或较低碳烷基； R5为较低碳烷基，较低碳烷氧基，胺基，羟基，羟基-较低碳烷基，-(CH2)n-六氢基，视情况经较低碳烷基取代，-(CH2)n-吗基，-(CH2)n+1-咪唑基，-O-(CH2)n+1-吗基，-O-(CH2)n+1-六氢啶基，较低碳烷基-硫烷基，较低碳烷基-磺醯基，胺基，-NH-(CH2)n+1N(R4")2，-(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4")2，-(CH2)n+1N(R4")2，或-O-(CH2)n+1N(R4")2，其中R4"为氢或较低碳烷基； R6为氢；R2和R6或R1与R6可与两个碳环原子一齐为-CH=CH-CH=CH-，其条件为R1之n为1； n个别为0-2；以及 X为-C(O)N(R4")-或-N(R4")C(O)-。式I化合物对NK-1受体具有高亲和力。其因而可供治疗与此受体有关之疾病。

主权项

1.一种具如下通式之化合物, 其中 R1为氢或卤素; R2为氢,卤素,C1-7烷基或C1-7烷氧基; R3为卤素,三氟甲基,C1-7烷氧基或C1-7烷基; R4/R4'彼此各别为氢或C1-7烷基; R5为C1-7烷基,C1-7烷氧基,胺基,羟基,羟基-C1-7烷基,-( CH2)n-六氢基,视情况经C1-7烷基取代,-(CH2)n-吗 基,-(CH2)n+1-咪唑基,-O-(CH2)n+1-吗基,-O-(CH2)n+1-六 氢啶基,C1-7烷基-硫烷基,C1-7烷基-磺醯基,胺基 ,-NH-(CH2)n+1N(R4")2,-(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4")2,-(CH2)n+1N(R4")2 ,或-O-(CH2)n+1N(R4")2,其中R4"为氢或C1-7烷基; R6为氢; R2和R6或R1与R6可与两个碳环原子一齐为-CH=CH-CH=CH-, 其条件为R1之n为1; n个别为0-2;以及 X为-C(O)N(R4")-或-N(R4")C(O)-; 或其医药上可接受之酸加成盐。 2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-C(O)N(R 4")-,R4"为甲基且R5为-(CH2)n-,视情况被甲基所取代, 以及n为0或1。 3.根据申请专利范围第2项之化合物,其系 5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-六氢-1-基)-嘧啶-4-羧酸 (3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺; 5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-六氢-1-基)-嘧啶 -4-羧(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺或 5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-六氢-1-基甲基)-嘧啶-4- 羧酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺。 4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-C(O)N(R 4")-,R4"为甲基且R5为-O(CH2)2-吗基。 5.根据申请专利范围第4项之化合物,其系 5-(2-氯-苯基)-2-(2-吗-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3, 5-双-三氟甲基-基)-甲基-胺。 6.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-C(O)N(R 4")-,R4"为甲基且R5为-NH(CH2)n+1N(CH3)2,-(CH2)n-NH(CH2)n+1N( CH3)2或-O(CH2)n+1N(CH3)2,其中n为1或2。 7.根据申请专利范围第6项之化合物,其系 5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基胺基-乙胺基)-嘧啶-4-羧酸 (3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲基胺基-乙胺基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸( 3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙胺基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧 酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙胺基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3, 5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙胺基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4- 羧酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲胺基-丙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3, 5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲胺基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3, 5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3,5 -双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(3-二甲胺基-丙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3,5 -双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-丙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧 酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(3-二甲胺基-丙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4- 羧酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4- 羧酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺或 5-(2-氯-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙胺基)-甲基]-嘧啶-4- 羧酸(3,5-双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺。 8.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-CON(R4" )2,R4"为甲基且R5为SCH3。 9.根据申请专利范围第8项之化合物,其系 2-甲基硫烷基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3,5-双-三氟 甲基-基)-甲基-醯胺或 5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(3,5- 双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺。 10.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-CON(R4 ")2,R4"为甲基且R2和R6或R1和R6与两个碳环原子一齐 为-CH=CH-CH=CH-。 11.根据申请专利范围第10项之化合物,其系 2-(4-甲基-六氢-1-基)-5--1-基-嘧啶-4-羧酸(3,5- 双-三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙胺基)-5--1-基-嘧啶-4-羧酸(3,5-双 -三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-二甲胺基-乙氧基)-5--1-基-嘧啶-4-羧酸(3,5-双 -三氟甲基-基)-甲基-醯胺, 2-(2-吗-4-基-乙氧基)-5--1-基-嘧啶-4-羧酸(3,5-双 -三氟甲基-基)-甲基-醯胺或 2-(3-二甲胺基-丙氧基)-5--1-基-嘧啶-4-羧酸(3,5-双 -三氟甲基-基)-甲基-醯胺。 12.根据申请专利范围第1项之化合物,其中X为-N(R4") C(O)-,R4"为C1-7烷基且R5为-(CH2)n-六氢基,其视情 况经C1-7之烷基、-(CH2)n -吗基、-NH-(CH2)n+1N(CH2)2 或-O-(CH2)n+1N(CH3)2取代。 13.根据申请专利范围第12项之化合物,其系 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-六氢 -1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-异丁醯胺, 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基(2-六氢-1-基-5- 邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁醯胺, 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗-4-基-5-邻 -甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁醯胺, 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲胺基-乙胺基)- 5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁醯胺, 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲胺基-乙氧基)- 5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁醯胺, 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基- 六氢-1-基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁醯胺,或 2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲 胺基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁醯胺。 14.一种用于治疗神经激1相关疾病之医药组合物 ,包含一或多种如申请专利范围第1-13项中任一项 之化合物及医药上可接受赋型剂。 15.根据申请专利范围第14项之医药组合物,系用来 治疗与NK-1受体拮抗剂有关之疾病。 16.根据申请专利范围第1-13项中任一项之化合物, 系供治疗神经激1相关疾病用。 17.根据申请专利范围第1-13项中任一项之化合物, 系用来制造一种药物,A该药物包含供治疗与NK-1受 体有关之疾病之一或多种申请专利范围第1-13项中 任一项之化合物。