对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法

摘要

本发明涉及一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，从原料含有雄甾4-烯-3，17-双酮或雄甾1，4-双烯-3，17-双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物(1)到含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)，到含有17-(2-丙二酸二乙酯)烯的物质(3)，到含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物质(4)，到含有4，17[20]-双烯-21-羟物质(5)，到含有21-醋酸酯物质(6)，到含有17，20-双羟基物质(7)最后得到产品含有孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯-17-羟的物质(8)。在通过选择性氧化方法使之生成17羟基和20酮。我们提供的工艺生产的过程易于操作，试剂安全且价格便宜。

主权项

1.一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，下文中每步反应中涉及的1均是以本步反应中甾体原料重量含量为1份计，而其他的物质的比例的份数均是相对与本步反应中甾体原料的1份而确定的份数；在下文反应中中方括号内的数字是与前面数字形成双键的位置，步骤如下：1).将含有雄甾4-烯-3，17-双酮或雄甾1，4-双烯-3，17-双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物(1)与乙醇按1∶8～20份混合在一起后加入1∶0.897～8.897份的原甲酸三乙酯及1∶0.01-0.2份苯环上连有三个碳原子以内烷基的苯磺酸或吡啶的氢卤酸盐；此反应介质在油浴于40～100℃下保持搅拌3～10小时后，降温至10-20℃后倒入1∶20-50份水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)；2).将含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)按1∶4.39～26.36份与无水苯或苯环上连有三个碳原子以内烷基的衍生物混合一起后加入丙二酸与三个碳原子以内的醇形成双酯1∶1.06～10.55份，以及叔丁醇钾1∶0.05～1份后，此反应介质在油浴条件下于80～95℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去除；回流1～4小时后该混合物停止加热，并降至0～30℃，将此有机相按1∶5～20份水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚60～90℃1∶0.63～6.3份搅拌均匀后过滤，得到黄色固体含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)；3).将含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)按1∶2.53～13.22份与二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至110～140℃反应10～30小时后，降温至0～30℃，将此混合物倒入1∶15～100份的水中，分离后用水洗固体，干燥后用石油醚类或两个碳原子以内的醇1∶0.63～1.88份搅拌均匀后过滤，得到淡黄色固体含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物质(4)；4).将硼氢化一价盐按1∶1-0.1份和1∶0.8～4.79份三个碳原子以内的醇混合均匀后加入含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物质(4)，搅拌1～10分钟后缓慢加入2～4M浓度的三氯化铝的两个碳原子以内的醇溶液或氢卤酸的两个碳原子以内的醇溶液1∶0.5～1.2份，控制混合物温度不超过40～60℃，加毕后，将此混合物于12.5～19℃下搅拌1小时，再加热至25～60℃，1小时后降至10～20℃；再向混合物中加入1∶0.46～1.39份36％盐酸和1∶0.4-1.2份水，搅拌下0.5～1小时后将混合物于30～40℃减压浓缩至无有机溶媒后倒入1∶20-50份水中，分离、结晶用水洗至PH值中性，干燥后得含有4，17(20)-双烯-21-羟物质(5)；5).将含有4，17(20)-双烯-21-羟物质(5)和1∶5.25～21份醋酸以及1∶1.08～6.48份醋酐混合均匀后，升温至90～100℃反应1～4小时，再降温至10～20℃，倒入1∶100-150份水中，分离，固体用水洗至PH中性后干燥后得固体含有21-醋酸酯物质(6)；6).将含有21-醋酸酯物质(6)和1∶0.4～1.5份N-甲基吗啉-N氧化物和1∶0.1～1份四氧化锇或三氧化铬于1∶8～15份吡啶在室温下搅拌三天，再加入用碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐饱和溶液之一1∶7～12份搅匀1～2小时；此液体总共用六个碳原子以内的酯1∶9.02～27.06份提取三次后合并酯层，再用CuSO4饱和溶液1∶6～4份，NaCl饱和溶液1∶7.5～30份，饱和碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐溶液之一1∶6～24份分别洗酯层后，将六个碳原子以内的酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏干后，再冲入三个碳原子以内的醇1∶0.79～3.96份后有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇1∶0.5～2份淋洗，干燥后得含有17，20-双羟基物质(7)；7).将含有17，20-双羟基物质(7)和三个碳原子以内的醇1∶15.83～39.58份，环己酮1∶3～9.6份和异丙醇铝1∶0.5-4份混合均匀后，加热搅拌回流1～2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃提取三至四次，每次用含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃1∶7.42～14.84份后，合并含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃于30～50℃减压蒸馏，冲入三个碳原子以内的醇1∶1～3份，有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇淋洗，干燥得含有孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯-17-羟的物质(8)。