制备氧杂双哌啶的新方法

摘要

本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物或丙烯酰胺反应，接着(在后一种情况下)使所得的式(IV)中间体与式R²-OH的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式IV的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式R²-OH的醇反应，其中R¹、R²和R¹⁶如说明书中定义。∴

主权项

1.一种制备式I化合物的方法，其中R¹表示H，氨基保护基或式Ia的结构片断：其中R³表示H、卤基、C_1-6烷基、-OR⁶、-E-N(R⁷)R⁸或与R⁴结合在一起，表示＝O；R⁴表示H、C_1-6烷基或与R³一起表示＝O；R⁶表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^9a、-C(O)OR^9b或-C(O)N(R^10a)R^10b；R⁷表示H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^9a、-C(O)OR^9b、-S(O)₂R^9c、-[C(O)]_pN(R^10a)R^10b或-C(NH)NH₂；R⁸表示H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^9d；R^9a至R^9d每次出现时独立表示C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤基、芳基和Het²，芳基、Het³，或R^9a和R^9d独立表示H；R^10a和R^10b每次出现时独立表示H或C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤基、芳基和Het⁴，芳基、Het⁵，或一起表示C_3-6亚烷基，任选被氧原子间隔；E每次出现时表示化学键或C_1-4亚烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R¹¹)-或-J-O-，其中后两个基团中的N(R¹¹)-或O-与带R³和R⁴的碳原子连接；B表示-Z-，-Z-N(R¹²)-、-N(R¹²)-Z-、-Z-S(O)_n-或-Z-O-，其中后两个基团中的Z与带R³和R⁴的碳原子连接；G表示化学键或C_1-6亚烷基；J表示C_2-6亚烷基；Z表示化学键或C_1-4亚烷基；R¹¹和R¹²独立表示H或C_1-6烷基；n表示0、1或2；R⁵表示苯基或吡啶基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氰基、卤基、硝基、C_1-6烷基，其任选被-N(H)C(O)OR^13a封端，C_1-6烷氧基、-N(R^14a)R^14b、-C(O)R^14c、-C(O)OR^14d、-C(O)N(R^14e)R^14f、-N(R^14g)C(O)R^14h、-N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k、-N(R^14m)S(O)₂R^13b、-S(O)₂R^13c和/或-OS(O)₂R^13d；R^13a至R^13d独立表示C_1-6烷基；R^14a和R^14b独立表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，得到4至7员含氮环；R^14c至R^14m独立表示H或C_1-6烷基；和Het¹至Het⁵每次出现时独立表示5至12员杂环基团，含1个或多个选自以下的杂原子：氧、氮和/或硫，该杂环基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、-OH、氰基、卤基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^15a)R^15b、-C(O)R^15c、-C(O)OR^15d、-C(O)N(R^15e)R^15f、-N(R^15g)C(O)R^15h和-N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j；R^15a至R^15j独立表示C_1-6烷基、芳基或R^15a至R¹⁵ⁱ独立表示H；条件是：(a)当R⁴表示H或C_1-4烷基；和A表示-J-N(R¹¹)-或-J-O-时；则B不表示-N(R¹²)-、-S(O)_n-、-O-或-N(R¹²)-Z-，其中后一基团-N(R¹²)与带R³和R⁴的碳原子相连；(b)当R³表示-OR⁶或-E-N(R⁷)R⁸，其中E表示化学键时，则：(i)A不表示化学键、-J-N(R¹¹)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R¹²)-、-S(O)_n-、-O-或-N(R¹²)-Z-，其中后一基团-N(R¹²)与带R³和R⁴的碳原子相连；和R²表示C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤基、氰基、硝基和芳基，或芳基，其中各芳基和芳氧基任选被取代，另有声明除外；所述方法包括使式II的化合物：其中R¹如上定义，与以下(i)或(ii)反应：(i)式III化合物：其中R¹⁶表示未取代的C_1-4烷基，C_1-4全氟烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基，卤基、硝基和C_1-6烷氧基，和R²如上定义；(ii)丙烯酰胺；接着使所得的式IV的中间体：其中R¹如上定义，与式R²-OH的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式IV的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式R²-OH的醇反应，其中R²如上定义，除非另有说明，所述任选取代的芳基和芳氧基可被一个或多个包括以下的取代基取代：-OH、氰基、卤基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^14a)R^14b、-C(O)R^14c、-C(O)OR^14d、-C(O)N(R^14e)R^14f、-N(R^14g)C(O)R^14h、-N(R^14m)S(O)₂R^13b、-S(O)₂R^13c和/或-OS(O)₂R^13d，其中R^13b至R^13d和R^14a至R^14m如上定义。