趋化因子受体的苯并噁嗪基－酰胺基环戊基－杂环调节剂

摘要

本发明涉及式(I)的通过酰胺部分连接苯并噁嗪基并且被杂环基团取代的环戊基化合物，所述酰胺部分利用苯并噁嗪的环氮原子，这样的化合物可用于调节CCR－2趋化因子受体以预防或治疗炎性免疫调节性病症和疾病；过敏性疾病；特应性病症，包括变应性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘；以及自身免疫性病变(例如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化；还涉及包含这些化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物的用途。

主权项

1.一种下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或单独的非对映异构体：其中：X为C、N、O或S；Y为O、S、SO、SO2或NR9；Z为C或N；R1为氢、-C0-6烷基-W-(C1-6烷基)-、-(C0-6烷基)-W-(C0-6烷基)-(C3-7 环烷基)-(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-W-苯基或-(C0-6烷基)-W-杂环，其中所述烷基、苯基、杂环和环烷基任选被1-7个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2R10、-CN、-NR10R10、-NR10COR10、-NR10SO2R11或-CONR10R10；W为单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR10-或-NR9-；R2为-卤基、-C0-6烷基、C0-6烷基-W-C1-6烷基、C0-6烷基-W-C3-7 环烷基、C0-6烷基-W-苯基或C0-6烷基-W-杂环，其中C1-6烷基、C3-7 环烷基、苯基和杂环任选被1-6个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、-CN、-C1-6烷基或羟基；R3为氢、-(C0-6烷基)-苯基、-(C0-6烷基)-杂环、-(C0-6烷基)-C3-7环烷基、-(C0-6烷基)-CO2R10、-(C0-6烷基)-(烯基)-CO2R10、-(C0-6烷基)-SO3H、-(C0-6基)-W-C0-4烷基、-(C0-6烷基)-CONR10-苯基或-(C0-6烷基)-CONR12-V-CO2R10，当X为O时，R3不存在，其中C0-6烷基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、-C0-6烷基、-O-C1-3 烷基、三氟甲基或-C0-2烷基-苯基，其中所述苯基、杂环、环烷基和C0-4烷基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-CO2R10、-CN、-NR10R10、-CONR10R10或-C0-3-杂环，其中所述苯基和杂环可以与另一个杂环稠合，另一个杂环本身任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤基、-CO2R10或-C1-3烷基，其中所述烯基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、C1-3烷基、苯基或杂环；V为C1-6烷基或苯基；R12为氢、C1-4烷基，或者R12通过1-5个碳的接头连接V的一个碳构成环；当X为O或N时或者分别连接R3和R6的碳之间为双键时，R4 不存在；或者R4为羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、-CO2R10、-CONR10R10或-CN；或者R3和R4接合在一起构成1H-茚基、2，3-二氢-1H-茚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并噻吩基、1，3-二氢-异苯并噻吩基、6H-环戊二烯并[d]异噁唑-3-醇基、环戊基或环己基，其中所构成的环任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-CO2R10、-CN、-NR10R10、-CONR10R10或-C0-3-杂环基；或者R3与R5或R4与R6接合在一起构成苯基或杂环基，所述环状基团任选被1-7个独立选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CO2R10、-CN、-NR10R10或-CONR10R10；R5和R6独立为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-CO2R10、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基或卤基；或者当R5或R6通过双键连接环时，R5 和R6独立为＝O；当Z＝C时，R7为氢、羟基、卤基、任选被1-6个氟取代的C1-6 烷基、任选被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基、-NR10R10、-NR10CO2R11、-NR10CONR10R10、-NR10-SO2-NR10R10、-NR10-SO2-R11、杂环、-CN、-CONR10R10、-CO2R10、-NO2、-S-R10、-SO-R11、-SO2-R11或-SO2-NR11R11；当Z＝N时，R7不存在或为氧化物(得到吡啶N-氧化物)；R8为氢、C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯、氟、溴或苯基；R9为SO2R11、COR10、CONHR10、CO2R11或SO2NHR10；R10为氢、-C1-6烷基、苄基、苯基或-C0-6烷基-C3-6环烷基，其任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或三氟甲基；R11为C1-6烷基、-C0-6烷基-C3-6环烷基、苄基或苯基，其任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或三氟甲基；n1和n2独立为0、1或2，其中n1和n2之和为0、1、2或3；虚线是指单键或双键。