| 主权项 |
1.一种N,N-取代之环状胺衍生物及其药理学上所容 许之盐,其系以下列通式(Ⅷ)所表示之: 式中,A意指可任择地经取代之C6-10芳基(取代基为C1 -6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羟 烷基、羟亚胺甲基、氰基、硝基、胺基、C1-6醯胺 基、羟基)、可任择地经取代之吩基、啶基( 取代基为氰基); E意指式-CO-所表示之基或式-CHOH-所表示之基; G意指氧原子,硫黄原子,式-NR10-所表示之基(式中R10 意指氢原子,C1-6烷基,C3-8环烷基,C1-6醯基或C1-6烷基 磺醯基),以式-CO-所表示之基,以式-CONR11-所表示之 基(式中,R11意指氢原子或C1-6烷基),以式-CONR12CO-所 表示之基(式中,R12意指氢原子或C1-6烷基),以式-SO2- 所表示之基,以式-SO2NR15-所表示之基(式中,R15意指 氢原子或C1-6烷基),以式-NR16SO2-所表示之基(式中,R 16意指氢原子或C1-6烷基),以式-OCOS-所表示之基,以 式-NHCOO-所表示之基,以式-OCONH-所表示之基,以式- CHOH-所表示之基或以式-CHOH(CH2)SO-所表示之基(上述 各式中,S意指1之整数); J意指可任择地经取代之苯基、基(取代基为卤 素原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、任择地经C1-6 烷基取代之胺基、C1-6醯胺基、C1-6硫烷基、苯基C1 -6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、杂芳基、苯基、杂 芳烷烯基、氰烷烯基),或啶基、基、唑 基、嘧啶基、亚甲基二氧苯基; R1意指氢原子,卤素原子,C1-6烷基,C2-6烯基,C3-8环烷 基,羟基C1-6烷基; A1k意指直链或支链状之C1-6伸烷基; n、v、w、x、y意指分别独立且意指0或1,p意指2或3; 且G为-CO-时,x系为1。 2.如申请专利范围第1项之N,N-取代之环状胺衍生物 或其药理学上所容许之盐,其系以下列通式(I)所表 示之: 式中,A意指可任择地经取代之C6-10芳基(取代基为C1 -6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羟 烷基、羟亚胺甲基、氰基、硝基、胺基、C1-6醯胺 基、羟基),可任择地经取代之吩基、啶基(取 代基为氰基); E意指式-CO-所表示之基或式-CHOH-所表示之基; G意指氧原子,硫黄原子,式-NR10-所表示之基(式中R10 意指氢原子,C1-6烷基,C3-8环烷基,C1-6醯基或C1-6烷基 磺醯基),以式-CO-所表示之基,以式-CONR11-所表示之 基(式中,R11意指氢原子或C1-6烷基),以式-CONR12CO-所 表示之基(式中,R12意指氢原子或C1-6烷基),以式-SO2- 所表示之基,以式-SO2NR15-所表示之基(式中,R15意指 氢原子或C1-6烷基),以式-NR16SO2-所表示之基(式中,R 16意指氢原子或C1-6烷基),以式-OCOS-所表示之基,以 式-NHCOO-所表示之基,以式-OCONH-所表示之基,以式- CHOH-所表示之基或以式-CHOH(CH2)SO-所表示之基(上述 各式中,S意指1之整数); J意指可任择地经取代之苯基、基(取代基为卤 素原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、任择地经C1-6 烷基取代之胺基、C1-6醯胺基、C1-6硫烷基、苯基C1 -6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧羰C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、杂芳基、苯基、杂 芳烷烯基、氰烷烯基),或啶基、基、唑 基、嘧啶基、亚甲基二氧苯基; R1意指C1-6烷基,C3-8环氧基; R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9意指相同或互异之氢原子或C1-6 烷基; m,o,q,r意指相同或互异之0至6之整数,n意指0或1,p分 别意指2或3;且G为-CO-时,q系为1至6之整数。 3.如申请专利范围第1项之N,N-取代之环状胺衍生物 ,其系以下列通式(II)所表示之: (式中A,E,G,J,R1,m,n,o,p,q,r之意义同申请专利范围第1 项)以及其药理学上所容许之盐。 4.如申请专利范围第1项之N,N-取代之环状胺衍生物 ,其系以下列通式(III)所表示之: (式中A,G,J,R1,m,p,q,r之意义同申请专利范围第1项), 以及其药理学上所容许之盐。 5.如申请专利范围第1项之N,N-取代之环状胺衍生物 ,其系以下列通式(IV)所表示之: (式中,R1,m,p,q之意义同申请专利范围第1项); R20,R21意指相同或互异之C1-6烷基、卤素原子、C1-6 烷氧基、C1-6烷氧羰基、羟烷基、羟亚胺甲基、氰 基、硝基、胺基、C1-6醯胺基、羟基、任择地经C1- 6烷基取代之胺基、C1-6硫烷基、苯基C1-6烷基、C1-6 烷氧羰C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、 杂芳基、苯基、杂芳烷烯基、氰烷烯基; j,t为相同或互异而意指0或1至5之整数;以及其药理 学上所容许之盐。 6.如申请专利范围第1项之任何一种N,N-取代之环状 胺衍生物及其药理学上所容许之盐,其系由下列化 合物所选出之: (1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基] (2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 丙基] (3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基]同属 (4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基]同属 (5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 丙基] (6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧丁基) (7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-苯氧乙基) (8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝苯氧基) 乙基] (9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧苯基)己基]-4-[2-(4-氟 苯氧基)乙基] (12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲酯基苯基)己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基)乙基] (13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基)乙基] (14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基甲苯基)己基]-4-[2-(4 -氟苯氧基)乙基] (15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(硝苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(氨苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙醯胺苯基)己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基)乙基] (19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲氨苯基)己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基)乙基] (20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-嗯基)己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-啶基)己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟苯基)己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟苯基)己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟苯基)己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (25)1-[3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基] (26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] (27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] (28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] (29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] (30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基] (31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟苯氧基) 乙基] (32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟苯氧基) 乙基] (33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 戊基] (34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 戊基] (35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟苯 氧基)乙基] (36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基] (37)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4- 氟苯氧基)乙基] (38)1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧苯氧 基)乙基] (40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧 苯氧基)乙基] (41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧 苯氧基)乙基] (42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨苯氧基) 乙基] (43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲氨苯 氧基)乙基] (44)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙醯胺苯 氧基)乙基] (45)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫苯氧 基)乙基] (46)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰苯氧基) 乙基] (47)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰苯氧基) 乙基] (48)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(氧基)乙 基] (49)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯硫基) 乙基] (50)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯磺醯 基)乙基] (51)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氨基) 乙基] (52)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟苯基) -N-甲氨基]乙基} (53)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟苯氧 基)-N-乙醯氨基]乙基) (54)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟苯氧 基)-N-甲烷磺醯氨基]乙基) (55)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(氨基)乙 基] (56)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基1-4-[2-(N-醯基-N- 氨基)乙基] (57)1-[(4-氟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲烷磺醯 基-N-氨基)乙基] (58)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-基-N-异 丙氨基)乙基] (59)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯醯基) 乙基] (60)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-3-(4-氟 苯基)丙基] (61)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙醯基] (62)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-羟基-3-(4- 氟苯氧基)丙基) (63)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯氨羰 基)乙基] (64)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯醯氨 基)乙基] (65)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟苯基)氨 基甲醯甲基] (66)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯磺醯 氨基)乙基] (67)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟苯基) 氨磺醯基]乙基} (68)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟苯基) -N-甲基氨磺醯基]乙基) (69)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟 苯磺酸氨基]乙基) (70)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟苯硫基 )羰氧基]乙基) (71)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-啶氧基) 乙基] (72)1-(3-环己氧基-3-氰基-3-苯基)丙醯基-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (73)1-(2-羟基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (74)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯氧基) 乙基] (75)1-[(4-氟基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟 苯氧基)乙基] (76)1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (77)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟苯基)己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基)乙基] (78)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基-4-氟 苯氧基)乙基] (79)1-[(4-氰基-4-氟基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基] (80)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-乙氧羰甲 氧基-4-氟苯氧基)乙基] (81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-羟乙氧基-4 -氟苯氧基)乙基] (82)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-甲氧基-4- 氟苯氧基)乙基] (83)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(N-异两苯胺 基)乙基] (84)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(N-环己基苯 胺基)乙基] (85)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-{2-(N-甲基(4-异 丙基苯胺基)乙基]} (86)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-(2-(N-甲基(3-异 丙基苯胺基)乙基]} (87)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-{2-(N-甲基(2-异 丙基苯胺基)乙基]} (88)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-{2-(3,4-(甲撑二 氧基)苯氧基]乙基) (89)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(6-氧基) 乙基]} (90)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(5-氧基) 乙基]} (91)1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (91)1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基)}-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (93)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-啶氧基) 乙基] (94)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-啶氧基) 乙基] (95)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-氧基) 乙基] (96)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基 苯氧基)乙基] (97)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-氧基)乙 基] (98)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟 苯氧基)乙基] (99)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-唑氧 基)乙基] (100)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-啶基 )苯氧基]乙基} (101)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-啶基) 苯氧基]乙基} (102)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴苯氧基 )乙基] (103)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴苯氧基 )乙基] (104)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴苯氧基 )乙基] (105)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1- 基)苯氧基]乙基) (106)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基 )乙基] (107)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-啶基 )苯氧基]乙基} (108)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-嗯基)己基]-4-[2-( 4-氟苯氧基)乙基] (109)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-嗯基]-4-[2-(3-氟 苯氧基)乙基] (110)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-嗯基)己基]-4-[2-(3-氟苯 氧基)乙基] (111)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-嗯基 )苯氧基]乙基} (112)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2- 啶基)乙烯苯氧基]乙基) (113)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰苯氧基 )乙基] (114)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧 基)乙基] (115)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙 烯基)苯氧基]乙基) (116)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己醯基]-4-[2-(4-氟苯氧 基)乙基] (117)1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基] 。 7.一种钙拮抗剂,系以申请专利范围第1至6项之N,N- 取代之环状胺衍生物或其药理学上所容许之盐为 其有效成分。 8.如申请专利范围第7项之钙拮抗剂,其系作为神经 选择性钙拮抗剂使用。 9.一种P/Q型钙管道抑制作用有效之疾病之预防、 治疗、改善剂,系以申请专利范围第1至6项之N,N-取 代之环状胺衍生物或其药理学上所容许之盐为其 有效成分。 10.一种N型钙管道抑制作用有效之疾病之预防、治 疗、改善剂,系以申请专利范围第1至6项之N,N-取代 之环状胺衍生物或其药理学上所容许之盐为其主 要成分。 11.一种神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂, 系以申请专利范围第1至6项之N,N-取代之环状胺衍 生物或之药理学上所容许之盐为其有效成分。 12.一种神经疾病预防、治疗、改善剂,系以申请专 利范围第1至6项之N,N-取代之环状胺衍生物或其药 理学上所容许之盐为其有效成分。 13.如申请专利范围第12项之神经疾病预防、治疗 、改善剂,其中神经疾病系由脑血管障碍急性期, 脑溢血,脑梗塞,头部外伤,脑神经细胞死亡,老人痴 呆症,巴金森病,肌萎缩性侧索硬化症,亨丁顿病,脑 循环代谢障碍,脑功能障碍,疼痛,痉挛,精神分裂症 ,偏头风,癫 ,躁郁病,神经变性疾病,脑贫血,爱滋病 疾呆复合症,浮肿,不安障碍及糖尿病性神经变性 病中所选出之一种。 14.一种钙拮抗剂组成物,其含有药理学上有效含量 之申请专利范围第1至6项中任何一项之N,N-取代之 环状胺衍生物或其药理学上所容许之盐与药理学 上所容许之载体。 图式简单说明: 第1图为表示在白鼠中大脑动脉闭塞模型中,本发 明化合物(i.v.)之梗塞巢缩小效果之图表(以平均 标准误差表示之)。 第2图为表示在老鼠中大脑动脉闭塞模型中,本发 明化合物(i.v.)之梗塞巢缩小效果之图表(以平均上 标准误差表示之)。 第3图为表示在老鼠中大脑动脉闭塞模型中,对照 化合物(i.v.)之梗塞巢缩小效果之图表(以平均标 准误差表示之)。 第4图为表示老鼠福马林(rat formalin)试验中,本发明 化合物(i.v.)之镇痛效果之图表(以平均上标准误差 表示之)。 第5图为表示在老鼠福马林试验中,本发明化合物(i .v.)之镇痛效果之图表(以平均上标准误差表示之) 。 第6图为表示在老鼠福马林试验中,嘛啡(p.o.)之镇 痛效果之图表(以平均上标准误差表示之)。 第7图为表示在老鼠福马林试验中,消炎痛( indomethacin)(p.o.)之镇痛效果之图表(以平均上标准 误差表示之)。 第8图为表示实施例所制得之化合物以旋光性柱 HPLC进行光学分割之HPTC图表(主上面(前)为实施 例75,主下面(后)为实施例76)。 |
