发明名称 DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XA
摘要 Los compuestos son farmacológicamente activos, valiosos. Muestran un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembólicas o reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa (FXa) y/o factor VIIa (FVIIa) y, en general pueden aplicarse en situaciones en las que está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o del factor VIIa o en situaciones para cuya curación o prevención se desea la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. Además, la presente se refiere a procesos para la preparación del compuesto, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en la que R0 es 1) un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, 2) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico del grupo de bencimidazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, cromanilo, indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolinilo,fenilpiridilo, ftalazinilo, pteridinilo,, purinilo, piridilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo o 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, o 3) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, y que está adicionalmente substituido con un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde el heterociclilo esta sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, R8 es 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) -C(O)-NH2, 5) -OH, 6) -NH2, 7) -O-CF3, 8) un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno o -O-alquilo C1-8, 9) -alquilo C1-8, donde el alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, 10) -O-alquilo C1-8, donde alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, 11) -SO2-CH3 o 12) -SO2-CF3, con la condición de que R8 sea por lo menos un halógeno, (O)-NH2 o un resto -O-alquilo C1-8, si R0 es un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, la subestructura D en la fórmula (1) es un grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4 a 8 miembros que contiene cero, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno y está sin substituir o substituido 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces con R3, o substituido 1 o 2 veces con =O, Q es un enlace directo, -alquileno C0-2-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -alquileno C1-6, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, - (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, -alquileno C2-3-O-alquileno C0-3, -alquileno C2-3-S(O)-, -alquileno C2-3-S(O)2-, -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, -alquileno C2-3-S(O)2-NH-(R10)-, -alquileno C2-3-N(R10)- o -alquileno C0-3-C(O)-O-(CH2)m-, donde R10 es como se define a continuación, y donde n y m son independientemente entre sí iguales o diferentes y son los números enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, donde los restos alquileno que se forman por -(CH2)m- o -(CH2)n- están sin substituir o mono-, di-o trisubstituidos independientemente entre sí con halógeno,-NH2 o -OH; R1 es un átomo de hidrógeno, -alquilo C1-4, donde el alquilo está sin substituir o substituido de una a tres veces con R13; -alquileno C1-3-C(O)-NH-R0, -alquileno C1-3-C(O)-O-R10, un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, donde R8 es como se ha definido anteriormente; un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; -perfluoroalquileno C1-3, - alquileno C1-3-S(O)-alquilo C1-4, -alquileno C1-3-S(O)2-alquilo C1-3, -alquileno C1-3-S(O)2-N(R4')-R5', -alquileno C1-3-O-alquilo C1-4, -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-8, o -alquileno C0-3-het, donde het es un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho resto cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, R4' y R5' son independientemente entre sí iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o -alquilo C1-4, R2 es un enlace directo, R1-N-R2-V puede formar un grupo cíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho grupo cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, R14 es halógeno, -OH, =O, -alquilo C1-8, -alcoxi C1-4, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -C(O)-O-alquilo C1-4, -alquil C0-8-SO2-alquilo C1-4, -alquil C0-8-SO2-perfluoroalquilo C1-3, -alquil C0-8-SO2-N(R18)-R21, -C(O)-NH-alquilo C1-8, -C(O)-N([alquilo C1-8]2, -NR18-C(O)-NH-alquilo C1-8, -C(O)-NH2, -S-R18, o -NR18-C(O)-NH-[alquilo C1-8]2, donde R18 y R21 son independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, -perfluoroalquilo C1-3 o -alquilo C1-6, V es 1) un arilo de 6 a 14 miembros, donde el arilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, o 2) un heterociclilo del grupo compuesto por acridinilo, 8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilo, azaindol (1H-pirrolopiridina), azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 1,4-diazepano, 4,5-dihidrooxa-zolinilo , dioxazolilo, dioxazinilo, 1,3-dioxolanilo,1,3-dioxolenilo, 6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2-oxa-tiepanilo, 1,2-oxatiolanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo,tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, 1(lambda)6-tiomorfolinilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido, independientemente entre sí, con R14, G es un enlace directo, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n- o -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, m y n son, independientemente entre sí, iguales o diferentes y son los números enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; M es 1) un átomo de hidrogeno, 2) -alquilo C1-8 donde el alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 3) -C(O)-N(R11)-R12, 4) -(CH2)m-R10, 5) un arilo de 6 a 14 miembros, donde el arilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 6) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, donde el heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 7) -cicloalquilo C3-8, donde dicho cicloalquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, o 8) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho resto cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, donde R14 es como se ha definido anteriormente, R3 es 1) un átomo de hidrógeno,
申请公布号 AR045683(A1) 申请公布日期 2005.11.09
申请号 AR2004P101695 申请日期 2004.05.17
申请人 AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH 发明人
分类号 A61P7/02;C07D235/24;C07D401/12;C07D401/14;C07D409/14;C07D413/12;C07D413/14;C07D417/14;C07D471/04;C07D473/08;C07D495/04;(IPC1-7):C07D413/14;C07D451/06;A61K31/418;A61K31/437;A61K31/442;A61K31/452;A61K31/55;A61P7/00;A61P7/04;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10;A61P11/00;C07D333/28;C07D261/08;C07D211/60 主分类号 A61P7/02
代理机构 代理人
主权项
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